Eine Phase-II-Studie mit ILKN421H und Pembrolizumab bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Einschlusskriterien:

Für die Teilnahme an dieser Studie müssen die Teilnehmer alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung über die Studie.
2. Erwachsene mindestens 18 Jahre alt.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung ≥12 Wochen.

5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß iRECIST/RECIST-1.1-Kriterien, definiert als:

   Lymphknotenläsion mit kurzer Achse ≥1,5 cm oder Nicht-Lymphknotenläsion mit längstem Durchmesser ≥1 cm in CT/MRT; Wenn die einzige Läsion eine vorherige lokale Behandlung (Strahlentherapie, Ablation, Gefäßintervention usw.) erhalten hat, muss es klare bildgebende Hinweise auf Krankheitsprogression in dieser Läsion nach der lokalen Behandlung geben.

6. Teilnehmer müssen ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC haben, bestätigt durch verfügbare pathologische Aufzeichnungen oder aktuelle Biopsie, das fortgeschritten (nicht resezierbar) oder rezidivierend ist und für das keine alternative, kurative Standardtherapie existiert. Für Kohorte 1 und Kohorte 2: Teilnehmer mit pathologisch oder zytologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, bei denen eine Standard-PD-1/L1-Inhibitor-Therapie allein oder in Kombination mit Standardchemotherapie versagt hat, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus. Für Kohorte 3 und Kohorte 4: Teilnehmer mit pathologisch oder zytologisch bestätigtem, fortgeschrittenem, nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die zuvor keine Antikrebsmedikamente erhalten haben, die PD-L1 (TPS ≥ 1%) exprimieren, bestimmt durch einen FDA-zugelassenen Test.

7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, wie nachfolgend definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L
   2. Thrombozyten (PLT) ≥100×10⁹/L
   3. Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN bei bekannter Leberbeteiligung)
   5. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN bei bekannter Leberbeteiligung)
   6. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN bei diagnostiziertem Gilbert-Syndrom)
   7. Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR, berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel oder 24-Stunden-Urinmessung) ≥40 mL/min
   8. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN Keine Komponentenbluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor den oben genannten Tests und keine unterstützenden Behandlungen (z.B. G-CSF, TPO, TPO-Rezeptoragonisten, IL-11, EPO) innerhalb von 7 Tagen nach den oben genannten Tests.
8. Für Kohorte 1 und Kohorte 2 müssen vorherige antitumorbehandlungsbedingte Toxizitäten auf ≤ Grad 1 zurückgegangen sein (ausgenommen Grad-2-Neurotoxizität, Grad-2-Hypothyreose, jede Grad-Alopezie und Pigmentierung sowie Grad-2-Nebenwirkungen, die sich nicht auf ≤ Grad 1 zurückbilden können, aber nach Einschätzung des Prüfarztes basierend auf klinischer Praxis langfristig stabil bleiben; Laborparameter siehe Einschlusskriterium 7).
9. Bereit und in der Lage, die Studienpläne und alle Protokollanforderungen einzuhalten.
10. Frauen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal; chirurgisch unfähig, Kinder zu gebären (d.h. Hysterektomie oder beidseitige Oophorektomie); oder Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode (entweder medikamentös [oral, Implantat oder Injektion] oder Barrieremethode). Im Allgemeinen sollte die Entscheidung über geeignete Methoden zur Verhinderung einer Schwangerschaft durch Gespräche zwischen Prüfarzt und Teilnehmer getroffen werden, um während der Behandlungsphase der Studie und für mindestens 70 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (Anhang IV). Frauen müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente HCG-Einheiten) haben; und Männer müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln während der Behandlungsphase der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.

Ausschlusskriterien:

Für die Teilnahme an dieser Studie dürfen die Teilnehmer keines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

1. Bekannte Allergie gegen eine Komponente der Prüfpräparatformulierung oder IL-2.
2. Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie und Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, ausgenommen Beobachtungsstudien oder Überlebensnachbeobachtungsphasen von Interventionsstudien.
3. Verwendung von immunmodulatorischen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, IL-2, IL-15, Interferon usw.
4. Erhalten von chimären Antigenrezeptor-T-Zell- (CAR-T) Immuntherapie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis; Chemotherapie (≥6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C, ≥14 Tage für orale Fluoropyrimidine), endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie (mit einer Auswaschperiode von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist), Immuntherapie (siehe Ausschlusskriterium 3 für immunmodulatorische Medikamente), Tumorembolisation usw. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, außer palliativer Strahlentherapie, die mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis abgeschlossen sein muss; Ausnahmen können erlaubt werden, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes der Proband noch für die Einschreibung geeignet ist.
5. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, oder unverheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen, oder geplante elektive Operation während der Studie (außer diagnostischer Biopsie oder Einlage von Gefäßzugangsgeräten).
6. Impfung mit lebendattenuierten Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder geplant während der Studie.

7. Verwendung von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, außer:

   1. Intranasale oder lokalisierte Kortikosteroide (z.B. intraartikuläre Injektion);
   2. Systemische Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis;
   3. Kortikosteroide zur Vorbeugung allergischer Reaktionen (z.B. vor Chemotherapie);
   4. Kortikosteroide zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen;
8. Bekannte oder bestätigte Zentralnervensystem- (ZNS) Metastasen oder karzinomatöse Meningitis während des Screenings.
9. Unkontrollierte Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum, die wiederholte Drainage erfordert, wie Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss usw. (Teilnehmer ohne Drainagebedarf oder ohne signifikante Ansammlung nach Beendigung der Drainage für 3 Tage können eingeschlossen werden), oder blutiger dritter Raum bestätigt durch diagnostische Aspiration.
10. Anamnese einer anderen bösartigen Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer geheilter Frühstadienmalignome (z.B. Carcinoma in situ oder Stadium-I-Tumoren), wie angemessen behandelte Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, chirurgisch entfernte Carcinoma in situ der Zervix oder Brust, frühes papilläres Schilddrüsenkarzinom oder Prostatakrebs mit einem Gleason-Score ≤ 6.
11. Aktive Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen [einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), Divertikulitis (ausgenommen Divertikulose), Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Granulomatose, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysenentzündung, Uveitis usw.] oder Anamnese solcher Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre (Teilnehmer mit Erkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie oder kontrollierter Hypothyreose oder Typ-1-Diabetes, die nur Schilddrüsenhormonersatz oder Insulintherapie benötigen, sind erlaubt).
12. Aktive oder unkontrollierte HBV (HBsAg positiv und/oder HBcAb positiv mit positivem HBV-DNA), HCV (HCV-Ab positiv mit positivem HCV-RNA) oder HIV positiv.
13. Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis (definiert durch anhaltende Infektionszeichen/-symptome trotz angemessener Behandlung) oder intravenöse (i.v.) Antibiotikatherapie erforderlich.

14. Schwere oder unkontrollierte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen, die eine Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2 Herzinsuffizienz (Anhang II);
    2. Durch Medikamente unkontrollierbare instabile Angina pectoris;
    3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
    4. Anamnese von Myokarditis;
    5. Perikardtamponade;
    6. Unkontrollierte Arrhythmie (z.B. ventrikuläre Tachykardie während antiarrhythmischer Behandlung – Teilnehmer mit Grad-I-Atrioventrikularblock oder asymptomatischem Linksschenkelblock/Rechtsschenkelblock sind nicht ausgeschlossen);
    7. QTcF > 470 ms im 12-Kanal-EKG;
    8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
    9. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als Blutdruck, der trotz ≥1 Monat Behandlung mit mindestens zwei angemessenen und tolerierten Antihypertensiva nach Lebensstiländerungen nicht auf Zielniveau ist, oder Blutdruck, der nur mit vier oder mehr Antihypertensiva wirksam kontrolliert werden kann) oder Hypotonie;
    10. Schlaganfall, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
15. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50% des vorhergesagten Normalwerts. Teilnehmer mit Verdacht auf COPD müssen einen FEV1-Test durchführen; solche mit FEV1 < 50% des vorhergesagten Normalwerts müssen ausgeschlossen werden.
16. Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma, Anamnese von Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder aktuell unkontrolliertes Asthma (Hinweis: Teilnehmer mit intermittierendem Asthma oder mildem persistierendem Asthma unter Kontrolle sind berechtigt).
17. Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich medikamenteninduzierter), Pneumokoniose, Lungenfibrose oder schwerer Lungenfunktionsstörung; aktive Tuberkulose, aktuell antituberkulöse Behandlung oder antituberkulöse Behandlung innerhalb des letzten Jahres erhalten.
18. Signifikante klinische Blutungsymptome innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich Hämoptyse jeglicher signifikanter Menge (≥ 2,5 mL pro Episode) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.
19. Anamnese von abdominaler Fistel, gastrointestinaler Perforation, intraabdominalem Abszess oder akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
20. Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen schweren thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis (ausgenommen durch Gefäßzugangsgeräte verursachte Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose).
21. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder schlechtere Leberzirrhose.
22. Bekannte Anamnese von primärer Immundefizienz.
23. Bekannte Anamnese von Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (Hornhauttransplantation ausgenommen).
24. Schwangere oder stillende Frauen.
25. Jede aktive schwere psychiatrische Störung, medizinische Erkrankung oder andere Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Einwilligung beeinträchtigen kann.
26. Anamnese von Allergie gegen Pembrolizumab.
27. Anamnese von dauerhafter Beendigung von Pembrolizumab oder ähnlichen Medikamenten aufgrund von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen (AEs).
28. Potenzielle Teilnehmer können ausgeschlossen werden, wenn nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI) ihre Teilnahme ein inakzeptables Risiko für ihre Sicherheit darstellen oder die Integrität oder Interpretierbarkeit der Wirksamkeitsendpunkte der Studie erheblich beeinträchtigen würde.