Uno studio di Fase II di ILKN421H con Pembrolizumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Criteri di inclusione:

Per essere arruolati in questo studio, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Fornire un consenso informato scritto dopo aver compreso appieno lo studio.
2. Adulti di almeno 18 anni di età.
3. Stato di performance ECOG di 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri iRECIST/RECIST 1.1, definita come:

   Lesione linfonodale con asse corto ≥1,5 cm o lesione non linfonodale con diametro maggiore ≥1 cm alla TC/RM; Se l'unica lesione ha subito un trattamento locale precedente (radioterapia, ablazione, intervento vascolare, ecc.), deve esserci una chiara evidenza di progressione della malattia in questa lesione dopo il trattamento locale.

6. I partecipanti devono avere NSCLC localmente avanzato o metastatico, confermato da registri patologici disponibili o biopsia corrente, che sia avanzato (non resecabile) o recidivante, per il quale non esiste un'alternativa terapia standard curativa. Per la Coorte 1 e la Coorte 2, partecipanti con NSCLC maligno avanzato localmente avanzato o metastatico confermato patologicamente o citologicamente che hanno fallito il trattamento con inibitore PD-1/L1 da solo o in combinazione con chemioterapia standard indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Per la Coorte 3 e la Coorte 4, partecipanti con NSCLC localmente avanzato o metastatico avanzato non resecabile confermato patologicamente o citologicamente, che non sono stati precedentemente trattati con alcun farmaco antitumorale esprimente PD-L1 (TPS≥1%) determinato da un test approvato dalla FDA.

7. Adeguata funzione d'organo e midollare entro 7 giorni prima della prima dose, come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L
   2. Piastrine (PLT) ≥100×10⁹/L
   3. Emoglobina (HGB) ≥90 g/L
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (≤5×ULN se coinvolgimento epatico noto)
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN se coinvolgimento epatico noto)
   6. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3,0×ULN se diagnosticata sindrome di Gilbert)
   7. Creatinina sierica ≤1,5×ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR, calcolato con formula Cockcroft-Gault o misurazione urinaria 24 ore) ≥40 mL/min
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5×ULN Nessuna trasfusione di componenti ematiche entro 14 giorni prima del suddetto test, e nessun trattamento di supporto (es. G-CSF, TPO, agonisti del recettore TPO, IL-11, EPO) entro 7 giorni dal suddetto test.
8. Per la Coorte 1 e la Coorte 2, tossicità correlate a precedenti trattamenti antitumorali risolte a ≤ Grado 1 (escluse neurotossicità di Grado 2, ipotiroidismo di Grado 2, qualsiasi grado di alopecia e pigmentazione, e AE di Grado 2 che non possono risolversi a ≤Grado 1 ma rimangono stabili a lungo termine come giudicato dallo sperimentatore in base alla pratica clinica; i parametri di laboratorio si riferiscono al Criterio di Inclusione 7).
9. Disposti e in grado di rispettare i programmi dello studio e tutti i requisiti del protocollo.
10. Le donne devono soddisfare uno dei seguenti criteri: in menopausa da almeno 24 mesi consecutivi; incapaci chirurgicamente di procreare (cioè aver subito isterectomia o ovariectomia bilaterale); o utilizzare una forma affidabile di contraccezione (farmacologica [orale, impianto o iniezione] o metodo barriera). In generale, la decisione sui metodi appropriati per prevenire la gravidanza dovrebbe essere determinata dalle discussioni tra lo sperimentatore e il partecipante per utilizzare una forma affidabile di contraccezione durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 70 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Appendice IV). Le donne devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale; e gli uomini devono accettare l'uso della contraccezione durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

Per essere inclusi in questo studio, i partecipanti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Allergia nota a qualsiasi componente della formulazione del farmaco sperimentale o IL-2.
2. Partecipazione a qualsiasi studio clinico terapeutico e ricezione di trattamento entro 28 giorni prima della prima dose, esclusi studi osservazionali o fasi di follow-up di sopravvivenza di studi interventistici.
3. Uso di farmaci immunomodulatori entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose, inclusi ma non limitati a timosina, IL-2, IL-15, interferone, ecc.
4. Ricevuta immunoterapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 3 mesi prima della prima dose; chemioterapia (≥6 settimane per nitrosouree e mitomicina C, ≥14 giorni per fluoropirimidine orali), terapia endocrina, terapia mirata (con periodo di washout di 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo), immunoterapia (vedi criterio di esclusione 3 per farmaci immunomodulatori), embolizzazione tumorale, ecc., entro 28 giorni prima della prima dose; radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose, eccetto radioterapia palliativa, che deve essere completata almeno 7 giorni prima della prima dose; Eccezioni possono essere consentite se, in base alla valutazione dello sperimentatore, il soggetto è ancora idoneo all'arruolamento.
5. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose o chirurgia minore entro 7 giorni prima della prima dose, o avere ferite, ulcere o fratture non guarite, o richiedere chirurgia elettiva durante lo studio (eccetto biopsia diagnostica o inserimento di dispositivi di accesso vascolare).
6. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima della prima dose o pianificata durante lo studio.

7. Uso di agenti immunosoppressori sistemici entro 28 giorni prima della prima dose, eccetto:

   1. Corticosteroidi intranasali o localizzati (es. iniezione intra-articolare);
   2. Corticosteroidi sistemici ≤10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente;
   3. Corticosteroidi per prevenire reazioni allergiche (es. pre-chemioterapia);
   4. Corticosteroidi per prevenire reazioni da infusione;
8. Metastasi note o confermate del sistema nervoso centrale (SNC) o meningite carcinomatosa durante lo screening.
9. Accumulo di liquido nel terzo spazio non controllato che richiede drenaggio ripetuto, come versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc. (i partecipanti senza necessità di drenaggio o che non hanno avuto accumulo significativo dopo cessazione del drenaggio per 3 giorni possono essere inclusi), o liquido del terzo spazio macchiato di sangue confermato da aspirazione diagnostica.
10. Storia di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della prima dose, eccetto neoplasie maligne in fase iniziale curate (es. carcinoma in situ o tumori di stadio I), come carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice uterina o della mammella asportato chirurgicamente, carcinoma papillare della tiroide in fase iniziale, o cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤6.
11. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive [inclusa malattia infiammatoria intestinale (es. colite ulcerosa o malattia di Crohn), diverticolite (esclusa malattia diverticolare), celiachia, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, granulomatosi di Wegener, malattia di Graves, artrite reumatoide, infiammazione ipofisaria, uveite, ecc.], o una storia di tali malattie negli ultimi 2 anni (sono consentiti partecipanti con condizioni come vitiligine, psoriasi, alopecia o ipotiroidismo controllato o diabete di tipo 1 che richiedono solo terapia sostitutiva con ormoni tiroidei o terapia insulinica).
12. HBV attivo o non controllato (HBsAg positivo e/o HBcAb positivo con DNA HBV positivo), HCV (HCV-Ab positivo con RNA HCV positivo) o HIV positivo.
13. Infezione batterica, virale o fungina attiva entro 72 ore prima della prima dose (definita da segni/sintomi persistenti di infezione nonostante trattamento appropriato) o che richiede terapia antibiotica endovenosa (i.v.).

14. Malattie cardiovascolari o cerebrovascolari gravi o non controllate che richiedono trattamento, incluse ma non limitate a:

    1. Insufficienza cardiaca di Classe New York Heart Association (NYHA) >2 (Appendice II);
    2. Angina instabile non controllata da farmaci;
    3. Infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose;
    4. Storia di miocardite;
    5. Tamponamento pericardico;
    6. Aritmia non controllata (es. tachicardia ventricolare durante trattamento antiaritmico - partecipanti con blocco atrioventricolare di I grado o blocco di branca sinistra/destra asintomatico non sono esclusi);
    7. QTcF >470 msec all'ECG a 12 derivazioni;
    8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
    9. Ipertensione non controllata (definita come pressione sanguigna non a livello target nonostante ≥1 mese di trattamento con almeno due farmaci antiipertensivi ragionevoli e tollerati dopo modifiche dello stile di vita, o pressione sanguigna che può essere efficacemente controllata solo con quattro o più farmaci antiipertensivi) o ipotensione;
    10. Ictus, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose.
15. Malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) nota con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del valore normale previsto. Partecipanti sospetti di COPD devono sottoporsi a test FEV1; quelli con FEV1 <50% del valore normale previsto devono essere esclusi.
16. Asma persistente moderata o grave nota, storia di asma negli ultimi 2 anni, o asma attualmente non controllato (nota: partecipanti con asma intermittente o asma persistente lieve sotto controllo sono idonei).
17. Storia di malattia polmonare interstiziale (inclusa indotta da farmaci), pneumoconiosi, fibrosi polmonare o disfunzione polmonare grave; tubercolosi attiva, attualmente in trattamento anti-tubercolare, o aver ricevuto trattamento anti-tubercolare nell'ultimo anno.
18. Sintomi di sanguinamento clinicamente significativo entro 3 mesi prima della prima dose, inclusa emottisi di qualsiasi quantità significativa (≥2,5 mL per episodio) entro 28 giorni prima della prima dose.
19. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima della prima dose.
20. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altri eventi tromboembolici gravi entro 3 mesi prima della prima dose (escluse trombosi causate da dispositivi di accesso vascolare o trombosi venosa superficiale).
21. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di Classe Child-Pugh B o peggiore.
22. Storia nota di immunodeficienza primaria.
23. Storia nota di trapianto d'organo o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico (escluso trapianto di cornea).
24. Donne in gravidanza o in allattamento.
25. Qualsiasi disturbo psichiatrico attivo grave, malattia medica o altra condizione che possa interferire con il trattamento, l'aderenza o la capacità di fornire consenso informato, come determinato dallo sperimentatore.
26. Una storia di allergia al pembrolizumab.
27. Una storia di interruzione permanente del pembrolizumab o farmaci simili a causa di eventi avversi (AE) correlati al farmaco.
28. I potenziali partecipanti possono essere esclusi se, nel giudizio dello Sperimentatore Principale (PI), la loro partecipazione rappresenterebbe un rischio inaccettabile per la loro sicurezza o comprometterebbe significativamente l'integrità o l'interpretabilità degli endpoint di efficacia dello studio.