Goserelina/letrozol en pacientes premenopáusicas frente a letrozol solo en pacientes posmenopáusicas con CMM

Los sitios de síntesis de estrógenos son los ovarios de mujeres premenopáusicas y sitios extragonadales tales como grasa, músculo y piel, células normales del estroma mamario y tejido tumoral mamario. Después de la insuficiencia ovárica, el estrógeno se sintetiza en los tejidos periféricos, como la grasa y los músculos, y esta aromatización periférica en mujeres posmenopáusicas se inhibe casi por completo mediante la administración de un solo agente del inhibidor de tercera generación (anastrozol, letrozol y exemestano, etc.). Por el contrario, existe una barrera para el uso de inhibidores de la aromatasa como monoterapia en mujeres premenopáusicas. Primero, el alto nivel de androstenediona compite inicialmente con los inhibidores como sustrato para el complejo enzimático. En segundo lugar, la supresión de los estrógenos da como resultado un aumento reflejo de los niveles de gonadotropina, lo que provoca un síndrome de hiperestimulación ovárica, que provoca un fuerte aumento de la aromatasa en el ovario y, a su vez, supera el bloqueo del inhibidor.

La razón fundamental del régimen de terapia combinada de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) como la goserelina más un inhibidor de la aromatasa en pacientes premenopáusicas es que, habiendo logrado que las pacientes se vuelvan posmenopáusicas con el uso de goserelina, la producción periférica de E2 puede ser inhibida por el inhibidor de la aromatasa. . Se ha demostrado que la goserelina sola produce un nivel de castración de estradiol (E2) y tasas de respuesta similares a las de la ovariectomía en mujeres premenopáusicas.

Los inhibidores selectivos de la aromatasa, incluido el letrozol, ahora se han convertido en la terapia endocrina estándar de segunda línea, después del fracaso del tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. El inhibidor de la aromatasa es ahora un desafío como terapia endocrina de primera línea para el cáncer de mama sensible a las hormonas.

La expresión ovárica de aromatasa está regulada por gonadotropinas, LH y FSH. En teoría, la combinación de un análogo de GnRH y un inhibidor de la aromatasa puede inducir un bloqueo estrogénico completo en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama. Aunque la combinación de goserelina y tamoxifeno es una opción terapéutica establecida en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama, a partir de los resultados de estudios anteriores que compararon tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa como terapia de primera línea en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, se puede suponer que letrozol puede lograr mejores resultados. resultados clínicos que el tamoxifeno como terapia hormonal de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico que llegan a la menopausia por el agonista de GnRH como terapia hormonal de primera línea.

El desarrollo de esta terapia combinada sería particularmente útil ya que más del 50 % de los cánceres de mama se desarrollan en mujeres de menos de 50 años en Corea. Por lo tanto, vamos a evaluar los resultados clínicos y endocrinos de goserelina más letrozol de primera línea en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama metastásico con letrozol de primera línea solo en pacientes posmenopáusicas.

Recientemente, se demostró que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de CYP19 en el tejido tumoral está asociado con la eficacia del inhibidor de la aromatasa. En un estudio, cuando 67 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo fueron tratadas con letrozol, la mediana de TTP fue significativamente más larga en pacientes con la variante rs4646 de CYP19 intratumoral, un SNP en 3'-UTR, en comparación con CYP19 normal (17,2 meses). versus 6,4 meses; P=0,02). Este resultado sugiere la importancia tanto de la actividad de la aromatasa local como de las alteraciones genéticas específicas del tumor en la eficacia de los inhibidores de la aromatasa.

Hasta hace poco, los marcadores genéticos específicos de tumores se evaluaban principalmente en biopsias de tumores. Sin embargo, en pacientes en estadios avanzados, los tejidos tumorales a menudo no están disponibles, ya que no siempre se realiza la cirugía o, en algunos casos, incluso las muestras de biopsia no se pueden obtener, lo que limita el uso del tejido tumoral para la evaluación genética. La detección de alteraciones genéticas específicas del tumor en pacientes con cáncer en sitios distantes del tumor, como en la sangre, proporcionaría un predictor útil de la eficacia del tratamiento. Algunas de las alteraciones genéticas tumorales se han observado en el ADN circulante extracelular en muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama, incluidas alteraciones en microsatélites, LOH, mutaciones del gen TP53, etc.