Sintilimab en combinación con cetuximab y quimioterapia como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal avanzado de tipo salvaje RAS/BRAF

Criterios de inclusión:

1.Firmar un consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.

2.Edad entre 18 y 75 años.

3.Sin restricciones de género.

4.Cáncer colorrectal metastásico recurrente o inoperable confirmado histológica o citológicamente (AJCC 8.ª edición, estadio IV).

5.Sin tratamiento antitumoral sistémico previo, o al menos 6 meses desde la finalización de la terapia adyuvante.

6. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 para tumores sólidos.

7.Tejido tumoral con mutaciones RAS y BRAF de tipo salvaje. 8.Tejido tumoral con PD-L1 CPS ≥1, TPS ≥1% o TIL CD8+ ≥2%. 9.Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1. 10.Tiempo de supervivencia esperado >3 meses. 11. Se requiere una función de órganos y una función de compensación de la médula ósea suficientes, y los sujetos deben cumplir los siguientes criterios de laboratorio:

1. .Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L, siempre que no se haya utilizado factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.
2. .Recuento de plaquetas ≥ 90 x 10^9/L, siempre que no se haya recibido transfusión de sangre en los últimos 14 días.
3. .Hemoglobina > 9 g/dL, siempre que no se hayan utilizado transfusiones sanguíneas ni agentes estimulantes de la eritropoyesis en los últimos 14 días.
4. .Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN); o bilirrubina total > LSN pero bilirrubina directa ≤ LSN.
5. .Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (los pacientes con metástasis hepática pueden tener ALT o AST ≤ LSN).
6. .Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
7. .Función de coagulación normal, definida como índice normalizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.
8. .Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH inicial está fuera del rango normal, también se pueden incluir sujetos con niveles normales de T3 total (o FT3) y FT4.
9. .Niveles normales de enzimas miocárdicas (los sujetos con anomalías de laboratorio aisladas que el investigador determina que no tienen importancia clínica aún pueden ser elegibles para su inclusión). (Opcional) 12. Para mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (Ciclo 1, Día 1), y el resultado debe ser negativo. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no puede confirmarse como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no reproductiva se definen como aquellas que tienen al menos 1 año de posmenopausia o se han sometido a una esterilización quirúrgica o histerectomía.

13. Si existe riesgo de embarazo, todos los sujetos (hombres y mujeres) deben utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso inferior al 1% durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o durante 180 días). días después de la última dosis de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

1. Recibió previamente quimioterapia, cetuximab u otras terapias dirigidas anti-EGFR;
2. Recibió previamente cualquiera de las siguientes terapias: medicamentos anti-PD-L1, anti-PD-L2 o medicamentos dirigidos a otros receptores de células T estimuladores o coinhibidores (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137) (ajustable);
3. Condiciones sintomáticas o de alto riesgo como obstrucción, sangrado, perforación, neumonía (incluida la neumonía no infecciosa tratada con corticosteroides o tratamiento de neumonía en curso);
4. Diagnosticado con otras enfermedades malignas además del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis (excluyendo el carcinoma de células basales curado quirúrgicamente, el carcinoma de células escamosas de piel y/o el carcinoma in situ resecado quirúrgicamente);
5. Actualmente participa en un ensayo clínico intervencionista o recibió otros medicamentos o dispositivos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
6. Recibió medicina tradicional china con indicaciones antitumorales o medicamentos inmunorreguladores (incluidos timosina, interferones, interleucinas, excluido el uso local para el derrame pleural) como terapia sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
7. Experimentó una enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias de reemplazo (p. ej., hormona tiroidea, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos;
8. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos (excluidos nasales, inhalados u otras formas de corticosteroides localizados) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente);
9. Recibió una transfusión de sangre dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento;
10. Derrame pleural o peritoneal clínicamente no controlado (se pueden inscribir pacientes que no requieran drenaje o que tengan un derrame estable durante 3 días después de suspender el drenaje);
11. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos (excepto trasplante de córnea) o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
12. Alergia conocida al fármaco del estudio, sindilizumab, quimioterapia, ingredientes activos del fármaco dirigido o excipientes;
13. Presencia de múltiples factores que afectan la absorción de fármacos orales (p. ej., dificultad para tragar, resección posgastrointestinal, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.);
14. No estar completamente recuperado de la toxicidad y/o complicaciones causadas por intervenciones previas antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ Grado 1 o regreso al valor inicial, excluyendo fatiga o alopecia);
15. Historia conocida de infección por VIH (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos).
16. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo con números de copias de ADN del VHB detectables superiores al límite superior del valor normal en el laboratorio de pruebas del centro de investigación); Nota: También se pueden incluir pacientes con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios:

1).Carga viral del VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera dosis; el participante debe recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de quimioterapia del estudio para prevenir la reactivación viral.

2). Para los participantes que son anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y tienen una carga viral del VHB negativa, no se requiere tratamiento profiláctico anti-VHB, pero sí se requiere una estrecha vigilancia para detectar la reactivación viral. necesario.

17.Infección activa por VHC (anticuerpos contra el VHC positivos y nivel de ARN del VHC por encima del límite de detección).

18.Vacunación con vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (Ciclo 1, Día 1); Nota: Se permite una vacuna inactivada contra la gripe estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis. Sin embargo, no se permiten vacunas intranasales vivas atenuadas contra la gripe.

19.Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 20.Presencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, tales como:

1. .Anomalías significativas y sintomáticas en el ritmo, la conducción o la morfología en el electrocardiograma en reposo que son difíciles de controlar, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmias ventriculares o fibrilación auricular;
2. .Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca crónica con clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2.
3. .Historial de trombosis arterial, embolia o isquemia dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, como infarto de miocardio, angina inestable, accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios (AIT), etc.;
4. .Presión arterial mal controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg);
5. .Historia de neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides dentro del año anterior a la primera dosis, o que actualmente tenga enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
6. .Tuberculosis pulmonar activa;
7. .Presencia de infecciones activas o no controladas que requieran tratamiento sistémico;
8. .Presencia de diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal;
9. .Enfermedades del hígado como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
10. .Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);
11. .Análisis de orina que muestre proteína en orina ≥ ++ y cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirmada > 1,0 g;
12. .Presencia de trastornos psiquiátricos que impidan al paciente cooperar con el tratamiento; 21. Antecedentes o evidencia de enfermedades que puedan interferir con los resultados del ensayo, obstaculizar la plena participación del sujeto en el estudio, tratamientos anormales o valores de pruebas de laboratorio, o cualquier otra situación que el investigador considere inadecuada para su inclusión, incluidos los riesgos potenciales considerados por el investigador. eso haría que el participante no sea apto para este estudio.