Luustolihasten toiminta interstitiaalisessa keuhkosairaudessa

TARKOITUS:

Ehdotetun työn ensisijaisena tarkoituksena on karakterisoida luustolihasten toimintaa interstitiaalista keuhkosairautta (ILD) sairastavilla potilailla ja määrittää ILD:n heikentyneen luustolihaksen toiminnan fysiologiset ja sensoriset seuraukset harjoituksen aikana.

HYPOTEESIT:

Hypoteesit ovat kolmiosaisia; i) ILD:tä sairastavilla potilailla luustolihasten toiminta heikkenee terveisiin verrokkeihin verrattuna, ii) luustolihasten toiminnan heikkeneminen altistaa ILD-potilaat rasituksen aiheuttamalle nelipäiselle lihasväsymykselle, lisää rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta sekä heikentää harjoituksen sietokykyä ja iii) lisähapen antaminen harjoituksen aikana lieventää harjoituksen aiheuttamaa nelipäisen lihasten väsymystä, heikentää hengenahdistuksen koettua voimakkuutta ja parantaa harjoituksen sietokykyä.

TAVOITE:

Ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on tutkia kattavasti ILD-potilaiden luustolihasten toimintahäiriöitä ja karakterisoida sen vaikutusta hengenahdistukseen ja rasitustoleranssiin. Näin tehdessään ehdotettu työ on ensimmäinen, joka arvioi kattavasti ILD-potilaiden luustolihasten toimintaa sekä määrittää sen toiminnalliset seuraukset. Tulokset antavat tärkeän kuvan luurankolihasten toimintahäiriön oletetusta roolista harjoituksen rajoittamisessa ILD-potilailla.

PERUSTELUT:

ILD viittaa monimuotoiseen ryhmään sairauksia, joilla on yhteisiä fysiologisia ominaisuuksia, jotka johtuvat keuhkojen parenkyymin tulehduksesta ja/tai fibroosista. ILD:n arvioitu esiintyvyys on noin 67-81 tapausta 100 000 henkilöä kohti. Taudin alatyyppien heterogeenisyyden vuoksi on kuitenkin vaikea määrittää tarkkaa mediaanieloonjäämistä potilaille, joilla on ILD; potilailla, joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi, yleisin ILD-alatyyppi, on vain 2-3 vuotta eloonjäämisajan mediaani diagnoosin jälkeen. ILD-potilaille hengenahdistus (esim. hengenahdistus) on yleisin oire. Hengenahdistus voi olla erittäin heikentävää, erityisesti fyysisen rasituksen aikana. Hengenahdistushäiriön kliinistä merkitystä ILD:ssä korostaa sen vahva korrelaatio elämänlaadun ja kuolleisuuden kanssa. Potilaat yrittävät minimoida hengenahdistuksen välttämällä fyysistä aktiivisuutta, mikä johtaa kuntoutukseen ja siihen liittyvään toimintakyvyn heikkenemiseen. Toimintakyvyn ylläpitämisen tärkeyttä korostaa se, että alhaisimman fyysisen aktiivisuuden omaavilla ILD-potilailla on alhaisin elämänlaatu ja korkein kuolleisuus. Hengenahdin ja liikunta-intoleranssin tehokas hoito on siksi erittäin tärkeää harkittaessa ILD-potilaiden hoitoa.

Hengenahdin ja liikunta-intoleranssin patofysiologiset mekanismit ILD:ssä ovat monimutkaisia, monitekijäisiä ja huonosti ymmärrettyjä. Itse asiassa suhteellisen harvat tutkimukset ovat riittävästi tutkineet hengenahdistuksen ja liikunta-intoleranssin mekaanista perustaa ILD-potilailla. Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että ILD:n harjoituksen rajoitus liittyy muuttuneen hengitysmekaniikka, kaasunvaihdon heikkenemisen ja verenkiertorajoituksen yhdistelmään. Kuitenkin oletetaan, että hengenahdistus ja rasitusintoleranssi liittyvät yksinomaan ILD:n patogeneesiin liittyvään hengitys- ja verenkiertohäiriöön. Vaikka tämä oletus on kohtuullinen, se jättää huomiotta luustolihasten toimintahäiriön mahdollisesti ratkaisevan roolin hengenahdistuksen ja liikunta-intoleranssin lähteenä. Viimeaikaiset kokeelliset todisteet osoittavat, että luustolihasten toimintahäiriöt myötävaikuttavat sekä hengenahdistukseen että liikunta-intoleranssiin COPD:ssä.

Kasvava määrä kirjallisuutta tukee käsitystä, että luustolihasten toimintahäiriöt ovat yleisiä ILD:ssä. Vaikka tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä, monilla ILD-potilailla on useita vakiintuneita luustolihasten toimintahäiriöitä edistäviä tekijöitä, mukaan lukien krooninen hypoksemia, oksidatiivinen stressi, keuhko- ja systeeminen tulehdus, fyysinen kuntouttaminen, aliravitsemus ja kortikosteroidien käyttö. Nämä tekijät voivat vaikuttaa yksittäin tai synergistisesti heikentäen luustolihasten toimintaa aiheuttamalla lihasten surkastumista, mitokondrioiden toimintahäiriöitä, tyypin I lihassäikeen osuuden vähenemistä ja lihaksensisäisen rasvan lisääntymistä. Tietojemme mukaan luustolihasten morfologiasta ILD:ssä on vain vähän kuvantamistietoja, eikä samanaikaisesti ole saatu arvioita luustolihasten oksidatiivisesta kapasiteetista ja supistumistoiminnasta. Jos luustolihasten toimintahäiriöitä esiintyy, se todennäköisesti vähentää liikuntalihasten oksidatiivista kapasiteettia, mikä johtaa ennenaikaiseen väsymykseen, lisääntyneeseen hengenahdistukseen ja rasituksen sietokyvyn heikkenemiseen. Mikä tärkeintä, ei ole tietoa luustolihasten väsymyksen ja toimintahäiriön fysiologisista vaikutuksista hengenahdistukseen ja liikuntakykyyn, eikä myöskään siitä, voivatko kohdistetut hoitovaihtoehdot, kuten lisähapen (O2) antaminen vähentää lihasten väsymystä.

Tämän mukaisesti ehdotetun tutkimuksen tavoitteet ovat kolme: i) luonnehtia luustolihasten toimintaa ILD-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin, ii) määrittää luustolihasten toimintahäiriön vaikutus hengenahdistus, väsymys ja liikunta-intoleranssi potilailla, joilla on ILD verrattu. terveille kontrolleille ja iii) sen selvittämiseksi, lievittääkö harjoituksen sietokyvyn parantaminen lisähappea käyttämällä harjoituksen aiheuttamaa luustolihasten väsymystä ILD-potilailla.

TUTKIMUS SUUNNITTELU:

Kokeelliset hypoteesit testattiin käyttämällä tutkimussuunnitelmien yhdistelmää. Hypoteesien i) ja ii) testaamiseksi tutkijat käyttävät poikkileikkaussuunnittelua. Hypoteesin iii) testaamiseksi tutkijat käyttävät yksisokkoutettua lumekontrolloitua tutkimussuunnitelmaa.

MENETELMÄT Osallistujat raportoivat laboratorioon neljässä erillisessä tilaisuudessa vähintään 48 tunnin välein, ja jokainen käynti kestää ~2-3 tuntia.

Käynti 1:

Osallistujat suorittavat sairaushistorian seulonnan, täyttävät sarjan kyselylomakkeita, jotka koskevat kroonista aktiivisuuteen liittyvää hengenahdistusta, elämänlaatua ja fyysistä aktiivisuutta. Tämän jälkeen osallistujien pituus ja paino mitataan ja he tekevät keuhkojen toimintatestin. Lopuksi osallistujat suorittavat oirerajoitetun inkrementaalisen syklin harjoitustestin. Yksityiskohtaiset fysiologiset ja sensoriset mittaukset saadaan välittömästi ennen ja koko inkrementaalisen syklin rasitustestin aikana.

Vierailu 1 on tarkoitettu luonnehtimaan osallistujan keuhkojen toimintaa ja harjoituskapasiteettia.

Vierailu 2:

Osallistujille tehdään magneettikuvaus, jossa arvioidaan niiden nelipäisten lihasten tilavuus ja rasvaprosentti. Tämän jälkeen he suorittavat sarjan testejä, joiden tarkoituksena on arvioida heidän nelipäisen lihasten toiminta, mukaan lukien: i) vapaaehtoisen nelipäisen lihasten maksimivoiman arviointi ja ii. ) niiden nelipäisen lihaksen oksidatiivisen kapasiteetin ei-invasiivinen arviointi lähi-infrapunaspektroskopialla.

Vierailun 2 tietoja käytetään hypoteesin 1 käsittelemiseen karakterisoimalla osallistujan nelipäisen lihaksen toimintaa.

Käynnit 3:

Osallistujat suorittavat jatkuvan kuormituksen harjoitustestin uupumukseen hengitettäessä ympäröivää ilmaa (eli 20,93 % happea). Työkuormitukseksi asetetaan 75 % vierailun 1 aikana tehdyssä lisärasituskokeessa saavutetusta korkeimmasta työmäärästä.

Käyntien 3 ja 4 tietoja käytetään hypoteesin 2 käsittelemiseen kuvaamalla harjoituksen vaikutusta luustolihasten väsymykseen potilailla, joilla on ILD ja terveillä verrokeilla.

Vierailu 4:

Osallistujat suorittavat jatkuvan kuormituksen harjoitustestin hengittäessään lisähappea (eli 60 % happea). Työkuormitukseksi asetetaan 75 % käynnin 1 aikana tehdyssä lisärasitustestissä saavutetusta korkeimmasta työasteesta ja testi lopetetaan, kun osallistujat saavuttavat saman ajan, jonka he saavuttivat vakiokuormitustestissä päivänä 3.

Käynnin 4 tietoja käytetään hypoteesin 3 ratkaisemiseen määrittämällä, voidaanko lisähappea käyttää lievittämään harjoituksen aiheuttamaa luustolihasväsymystä potilailla, joilla on ILD ja terveillä verrokeilla.