Funzione del muscolo scheletrico nella malattia polmonare interstiziale

SCOPO:

Lo scopo principale del lavoro proposto è caratterizzare la funzione del muscolo scheletrico nei pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) e determinare le conseguenze fisiologiche e sensoriali della funzione del muscolo scheletrico compromessa nell'ILD durante l'esercizio.

IPOTESI:

Le ipotesi sono tre; i) i pazienti con ILD avranno una funzione muscolare scheletrica compromessa rispetto ai controlli sani, ii) le menomazioni della funzione muscolare scheletrica predispongono i pazienti con ILD all'affaticamento del muscolo quadricipite indotto dall'esercizio, aumentano la percezione della dispnea da sforzo, così come riducono la tolleranza all'esercizio, e iii) l'erogazione di ossigeno supplementare durante l'esercizio mitiga l'affaticamento del muscolo quadricipite indotto dall'esercizio, attenua l'intensità percepita della dispnea e migliora la tolleranza all'esercizio.

OBBIETTIVO:

L'obiettivo dello studio proposto è quello di indagare in modo completo la disfunzione del muscolo scheletrico nei pazienti con ILD e caratterizzare il suo impatto sulla dispnea e sulla tolleranza all'esercizio. In tal modo, il lavoro proposto sarà il primo a valutare in modo completo la funzione del muscolo scheletrico nei pazienti con ILD ea determinarne le conseguenze funzionali. I risultati forniranno importanti informazioni sul ruolo presunto della disfunzione del muscolo scheletrico sulla limitazione dell'esercizio nei pazienti con ILD.

GIUSTIFICAZIONE:

ILD si riferisce a un gruppo eterogeneo di malattie che condividono caratteristiche fisiologiche comuni derivanti da infiammazione e/o fibrosi del parenchima polmonare. L'ILD ha una prevalenza stimata di circa 67-81 casi ogni 100.000 individui. Tuttavia, data l'eterogeneità dei sottotipi di malattia, è difficile determinare una sopravvivenza mediana precisa per i pazienti con ILD; nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, il sottotipo di ILD più comune, hanno una sopravvivenza mediana di soli 2-3 anni dal momento della diagnosi. Per i pazienti con ILD, dispnea (es. affanno) è il sintomo più comune. La dispnea può essere estremamente debilitante, in particolare durante lo sforzo fisico. Il significato clinico della dispnea nell'ILD è sottolineato dalla sua forte correlazione con la qualità della vita e la mortalità. I pazienti tentano di ridurre al minimo la dispnea evitando l'attività fisica, con conseguente decondizionamento e una riduzione associata della capacità funzionale. L'importanza di mantenere la capacità funzionale è evidenziata dal fatto che i pazienti con ILD con i livelli di attività fisica più bassi hanno la qualità di vita più bassa e la mortalità più alta. La gestione efficace della dispnea e dell'intolleranza all'esercizio è quindi di fondamentale importanza quando si considera la gestione dei pazienti con ILD.

I meccanismi fisiopatologici della dispnea e dell'intolleranza all'esercizio nell'ILD sono complessi, multifattoriali e poco conosciuti. In effetti, sono relativamente pochi gli studi che hanno indagato adeguatamente le basi meccanicistiche della dispnea e dell'intolleranza all'esercizio nei pazienti con ILD. È generalmente accettato che la limitazione dell'esercizio nell'ILD sia correlata alla combinazione di meccanica respiratoria alterata, alterazione dello scambio gassoso e limitazione circolatoria. Tuttavia, si presume che la dispnea e l'intolleranza all'esercizio siano esclusivamente correlate alla compromissione respiratoria e circolatoria associata alla patogenesi dell'ILD. Sebbene questa ipotesi sia ragionevole, ignora il ruolo potenzialmente cruciale della disfunzione del muscolo scheletrico come fonte di dispnea e intolleranza all'esercizio. Recenti evidenze sperimentali indicano che la disfunzione del muscolo scheletrico contribuisce sia alla dispnea che all'intolleranza all'esercizio nella BPCO.

Un numero crescente di letteratura supporta l'idea che la disfunzione del muscolo scheletrico sia comune nell'ILD. Sebbene i meccanismi precisi rimangano poco chiari, in molti pazienti con ILD sono presenti diversi fattori consolidati che promuovono la disfunzione del muscolo scheletrico, tra cui: ipossiemia cronica, stress ossidativo, infiammazione polmonare e sistemica, decondizionamento fisico, malnutrizione e uso di corticosteroidi. Questi fattori possono agire singolarmente o in sinergia per compromettere la funzione del muscolo scheletrico causando atrofia muscolare, disfunzione mitocondriale, riduzione della proporzione di fibre muscolari di tipo I e aumento del grasso intramuscolare. A nostra conoscenza, ci sono dati di imaging limitati della morfologia del muscolo scheletrico nell'ILD e le valutazioni della capacità ossidativa del muscolo scheletrico e della funzione contrattile non sono state ottenute contemporaneamente. Se presente, la disfunzione del muscolo scheletrico probabilmente riduce la capacità ossidativa del muscolo locomotore, portando ad affaticamento prematuro, aumento della dispnea e diminuzione della tolleranza all'esercizio. Ancora più importante, non ci sono dati sugli effetti fisiologici dell'affaticamento e della disfunzione del muscolo scheletrico sulla dispnea e sulla capacità di esercizio, né se le opzioni terapeutiche mirate come la somministrazione di ossigeno supplementare (O2) possano attenuare l'affaticamento muscolare.

Di conseguenza, gli obiettivi della ricerca proposta sono tre: i) caratterizzare la funzione del muscolo scheletrico nei pazienti con ILD rispetto ai controlli sani, ii) determinare l'influenza della disfunzione del muscolo scheletrico su dispnea, affaticamento e intolleranza all'esercizio nei pazienti con ILD rispetto a controlli sani, e iii) per determinare se il miglioramento della tolleranza all'esercizio utilizzando l'ossigeno supplementare allevia l'affaticamento muscolare scheletrico indotto dall'esercizio nei pazienti con ILD.

PROGETTO DI RICERCA:

Ipotesi sperimentali testate utilizzando una combinazione di progetti di ricerca. Per testare le ipotesi i) e ii), i ricercatori utilizzeranno un disegno in sezione trasversale. Per verificare l'ipotesi iii), i ricercatori utilizzeranno un disegno di studio controllato con placebo in singolo cieco.

METODI I partecipanti riferiranno al laboratorio in quattro occasioni separate separate da un minimo di 48 ore e ogni visita durerà ~ 2-3 ore.

Visita 1:

I partecipanti completeranno lo screening della storia medica, completeranno una serie di questionari riguardanti la dispnea correlata all'attività cronica, la qualità della vita e l'attività fisica. I partecipanti verranno quindi misurati in altezza e peso ed eseguiranno test di funzionalità polmonare. Infine, i partecipanti eseguiranno un test di esercizio a ciclo incrementale limitato dai sintomi. Misure fisiologiche e sensoriali dettagliate saranno ottenute immediatamente prima e durante il test da sforzo del ciclo incrementale.

La visita 1 avrà lo scopo di caratterizzare la funzione polmonare e la capacità di esercizio del partecipante.

Visita 2:

I partecipanti saranno sottoposti a una scansione di risonanza magnetica per valutare il volume e la percentuale di grasso dei loro muscoli quadricipiti. Quindi eseguiranno una serie di test volti a valutare la loro funzione muscolare del quadricipite, tra cui: i) valutazione della forza massima dei muscoli quadricipiti volontari, e ii ) la valutazione non invasiva della capacità ossidativa del loro muscolo quadricipite mediante spettroscopia nel vicino infrarosso.

I dati della visita 2 verranno utilizzati per affrontare l'ipotesi 1 caratterizzando la funzione del muscolo quadricipite del partecipante.

Visite 3:

I partecipanti eseguiranno un test da sforzo a carico costante fino all'esaurimento mentre respirano aria ambiente (ovvero 20,93% di ossigeno). Il carico di lavoro sarà fissato al 75% del tasso di lavoro più elevato raggiunto durante il test da sforzo incrementale eseguito durante la visita 1.

I dati delle visite 3 e 4 saranno utilizzati per affrontare l'ipotesi 2 caratterizzando l'effetto dell'esercizio sull'affaticamento del muscolo scheletrico nei pazienti con ILD e nei controlli sani.

Visita 4:

I partecipanti eseguiranno un test da sforzo a carico costante mentre respirano ossigeno supplementare (ovvero il 60% di ossigeno). Il carico di lavoro sarà fissato al 75% del tasso di lavoro più elevato raggiunto durante il test da sforzo incrementale eseguito durante la visita 1 e il test verrà terminato una volta che i partecipanti raggiungeranno lo stesso tempo raggiunto durante il test da sforzo a carico costante del giorno 3.

I dati della visita 4 verranno utilizzati per affrontare l'ipotesi 3 determinando se l'ossigeno supplementare può essere utilizzato per alleviare l'affaticamento del muscolo scheletrico indotto dall'esercizio nei pazienti con ILD e nei controlli sani.