Skelettmuskelfunktion vid interstitiell lungsjukdom

SYFTE:

Det primära syftet med det föreslagna arbetet är att karakterisera skelettmuskelfunktionen hos patienter med interstitiell lungsjukdom (ILD), och att fastställa de fysiologiska och sensoriska konsekvenserna av nedsatt skelettmuskelfunktion vid ILD under träning.

HYPOTES:

Hypoteserna är trefaldiga; i) patienter med ILD kommer att ha nedsatt skelettmuskelfunktion jämfört med friska kontroller, ii) nedsatt skelettmuskelfunktion predisponerar ILD-patienter för träningsinducerad quadriceps muskeltrötthet, ökar uppfattningen av ansträngningsdyspné, samt minskar träningstolerans, och iii) tillförsel av extra syre under träning dämpar träningsinducerad quadriceps muskeltrötthet, dämpar den upplevda intensiteten av dyspné och förbättrar träningstoleransen.

MÅL:

Syftet med den föreslagna studien är att heltäckande undersöka skelettmuskeldysfunktion hos patienter med ILD och karakterisera dess inverkan på dyspné och träningstolerans. Därmed kommer det föreslagna arbetet att vara det första att heltäckande bedöma skelettmuskelfunktionen hos patienter med ILD samt fastställa dess funktionella konsekvenser. Resultaten kommer att ge viktig insikt i den förmodade rollen av skelettmuskeldysfunktion på träningsbegränsning hos patienter med ILD.

BERÄTTIGANDE:

ILD hänvisar till en mångfaldig grupp av sjukdomar som delar gemensamma fysiologiska egenskaper till följd av inflammation och/eller fibros i lungparenkymet. ILD har en uppskattad prevalens på cirka 67-81 fall per 100 000 individer. Med tanke på heterogeniteten hos sjukdomssubtyper är det dock svårt att fastställa en exakt medianöverlevnad för patienter med ILD; hos patienter med idiopatisk lungfibros, den vanligaste ILD-subtypen, har en medianöverlevnad på endast 2-3 år från tidpunkten för diagnos. För patienter med ILD, dyspné (dvs. andfåddhet) är det vanligaste symtomet. Dyspné kan vara extremt försvagande, särskilt under fysisk ansträngning. Den kliniska betydelsen av dyspné vid ILD understryks av dess starka samband med livskvalitet och dödlighet. Patienter försöker minimera dyspné genom att undvika fysisk aktivitet, vilket resulterar i dekonditionering och en tillhörande minskning av funktionsförmågan. Vikten av att bibehålla funktionsförmågan lyfts fram av att ILD-patienter med de lägsta fysiska aktivitetsnivåerna har lägst livskvalitet och högst dödlighet. Effektiv hantering av dyspné och träningsintolerans är därför av avgörande betydelse när man överväger behandlingen av patienter med ILD.

De patofysiologiska mekanismerna för dyspné och träningsintolerans vid ILD är komplexa, multifaktoriella och dåligt förstådda. Faktum är att relativt få studier som adekvat har undersökt den mekanistiska grunden för dyspné och träningsintolerans hos patienter med ILD. Det är allmänt överens om att träningsbegränsning vid ILD är relaterad till kombinationen av förändrad andningsmekanik, försämrad gasutbyte och cirkulationsbegränsning. Det antas dock att dyspné och träningsintolerans uteslutande är relaterade till andnings- och cirkulationsstörningar som är förknippade med patogenesen av ILD. Även om detta antagande är rimligt, ignorerar det den potentiellt avgörande rollen av skelettmuskeldysfunktion som en källa till dyspné och träningsintolerans. Nya experimentella bevis tyder på att skelettmuskeldysfunktion bidrar till både dyspné och träningsintolerans vid KOL.

En växande mängd litteratur stöder uppfattningen att skelettmuskeldysfunktion är vanligt vid ILD. Även om de exakta mekanismerna förblir oklara, finns flera väletablerade skelettmuskeldysfunktionsfrämjande faktorer hos många ILD-patienter, inklusive: kronisk hypoxemi, oxidativ stress, lung- och systeminflammation, fysisk dekonditionering, undernäring och kortikosteroidanvändning. Dessa faktorer kan verka individuellt eller synergistiskt för att försämra skelettmuskelfunktionen genom att orsaka muskelatrofi, mitokondriell dysfunktion, en minskning av muskelfiberandelen typ I och ökningar av intramuskulärt fett. Såvitt vi vet finns det begränsade avbildningsdata för skelettmuskelmorfologi vid ILD, och bedömningar av skelettmuskelns oxidativa kapacitet och kontraktila funktion har inte erhållits samtidigt. Om det förekommer, minskar sannolikt skelettmuskeldysfunktion rörelsemuskelns oxidativa kapacitet, vilket leder till för tidig trötthet, ökad dyspné och minskad träningstolerans. Viktigast av allt, det finns inga data om de fysiologiska effekterna av skelettmuskeltrötthet och dysfunktion på dyspné och träningskapacitet och inte heller om riktade behandlingsalternativ som tillförsel av extra syre (O2) kan dämpa muskeltrötthet.

Följaktligen är syftena med den föreslagna forskningen trefaldiga: i) att karakterisera skelettmuskelfunktion hos patienter med ILD jämfört med friska kontroller, ii) att fastställa inverkan av skelettmuskeldysfunktion på dyspné, trötthet och träningsintolerans hos patienter med ILD jämfört med till friska kontroller, och iii) för att avgöra om förbättrad träningstolerans med hjälp av extra syre lindrar träningsinducerad skelettmuskeltrötthet hos ILD-patienter.

FORSKNINGSDESIGN:

Experimentella hypoteser testade med en kombination av forskningsdesigner. För att testa hypoteserna i) och ii) kommer utredarna att använda en tvärsnittsdesign. För att testa hypotes iii) kommer forskarna att använda en enkelblind placebokontrollerad studiedesign.

METODER Deltagarna kommer att rapportera till laboratoriet vid fyra separata tillfällen åtskilda med minst 48 timmar, och varje besök kommer att ta ~2-3 timmar.

Besök 1:

Deltagarna kommer att göra en medicinsk historia screening, fylla i en serie frågeformulär om kronisk aktivitetsrelaterad dyspné, livskvalitet och fysisk aktivitet. Deltagarna kommer sedan att få sin längd och vikt mätt och utföra lungfunktionstestning. Slutligen kommer deltagarna att utföra ett symtombegränsat träningstest för inkrementell cykel. Detaljerade fysiologiska och sensoriska mätningar kommer att erhållas omedelbart före och under det inkrementella träningscykeltestet.

Besök 1 kommer att vara tänkt att karakterisera deltagarens lungfunktion och träningskapacitet.

Besök 2:

Deltagarna kommer att genomgå en magnetisk resonanstomografi för att bedöma volymen och fettprocenten av deras quadriceps-muskler. De kommer sedan att utföra en serie tester som syftar till att utvärdera deras quadriceps-muskelfunktion, inklusive: i) bedömning av maximal frivillig quadriceps-muskelstyrka, och ii ) den icke-invasiva bedömningen av den oxidativa kapaciteten hos deras quadricepsmuskel med hjälp av nära-infraröd spektroskopi.

Data från besök 2 kommer att användas för att adressera hypotes 1 genom att karakterisera deltagarens quadriceps muskelfunktion.

Besök 3:

Deltagarna kommer att utföra ett träningstest med konstant belastning till utmattning medan de andas omgivande luft (dvs. 20,93 % syre). Arbetsbelastningen kommer att ställas in på 75 % av den högsta arbetsfrekvens som uppnåddes under det inkrementella träningstestet som utfördes under besök 1.

Data från besök 3 och 4 kommer att användas för att adressera hypotes 2 genom att karakterisera effekten av träning på skelettmuskeltrötthet hos patienter med ILD och friska kontroller.

Besök 4:

Deltagarna kommer att utföra ett träningstest med konstant belastning medan de andas extra syre (dvs. 60 % syre). Arbetsbelastningen kommer att sättas till 75 % av den högsta arbetsfrekvensen som uppnåddes under det inkrementella träningstestet som utfördes under besök 1 och testet kommer att avslutas när deltagarna når samma tid som de uppnådde under träningstestet med konstant belastning på dag 3.

Data från besök 4 kommer att användas för att ta itu med hypotes 3 genom att bestämma om extra syre kan användas för att lindra träningsinducerad skelettmuskeltrötthet hos patienter med ILD och friska kontroller.