Uusi valonantomenetelmä perifeerisen keuhkosyövän transbronkiaalisen fotodynaamisen terapian suorittamiseksi

Tämän tutkimuksen pääpaino on perifeeristen keuhkokasvaimien innovatiivisen fotodynaamisen terapian (PDT) kehittämisessä. Nykyiset keuhkokasvainten hoidot, mukaan lukien primaarinen keuhkosyöpä tai metastaattiset keuhkojen kasvaimet, sisältävät leikkausta, kemoterapiaa (mukaan lukien kohdennettu ja immunoterapia) ja sädehoitoa. Hoidon valinta riippuu tekijöistä, kuten kasvaimen koosta, invaasiosta, geneettisistä ominaisuuksista ja potilaan yleisestä terveydentilasta.

Varhaisen vaiheen perifeeristen keuhkokasvainten hoitoon pyritään jatkuvasti kehittämään minimaalisesti invasiivisia hoitomenetelmiä nykyisten kirurgisten menetelmien korvaamiseksi. Tekniikoita, kuten tietokonetomografialla ohjattua perkutaanista tai bronkoskooppisesti ohjattua radiotaajuusablaatiota (RFA), mikroaaltoablaatiota ja fotodynaamista hoitoa, tutkitaan ja kehitetään aktiivisesti. Fotodynaamisessa terapiassa käytetään erityisiä valolle herkistäviä lääkkeitä, jotka syöpäsolut absorboivat selektiivisesti, minkä jälkeen altistuminen tietyn aallonpituuden valolle laukaisee syöpäsoluja tuhoavan reaktion.

Vaikka fotodynaaminen hoito on onnistunut hoidettaessa varhaisen vaiheen keskushengitysteiden keuhkosyöpää tai pitkälle edenneitä kasvaimia, jotka aiheuttavat hengitysteiden tukkeutumista, sillä on rajoituksia. Valon tunkeutuminen on rajoitettua, jolloin käsittelyalue on halkaisijaltaan noin 1,5-2 senttimetriä. Tarvitaan useita ohjausta ja valohoitoja koko kasvaimen kattamiseksi, mikä lisää toimenpiteen teknistä vaikeutta.

Valo kulkee suoraa linjaa ja käy läpi tunkeutumisen, absorption ja heijastuksen kohtaaessaan kudosrajapintoja, mikä rajoittaa sen tunkeutumista kudoksiin. Tohtori Friedberg Yhdysvalloissa ehdotti vuonna 2003 uutta valaistustilaa, jossa käytetään materiaaleja, joilla on korkea taitekerroin, kuten mineraaliöljy (taitekerroin noin 1,47), valonjohtamisen mahdollistamiseksi henkitorvessa ja keuhkoputkissa. Mineraaliöljy on kuitenkin haitallista keuhkokudokselle ja aiheuttaa vakavia komplikaatioita, jos sitä joutuu vahingossa hengitysteihin.

Tässä tutkimuksessa Lipiodol-varjoainetta, jonka taitekerroin on 1,47, pidettiin mahdollisena vaihtoehtona mineraaliöljylle. Lipiodoli on unikonsiemenöljyn ja jodi-ionien seos, ja sitä käytetään yleisesti lymfografiassa tai maksakasvainten embolisaatiohoidossa. Sitä on käytetty vuosia kliinisessä käytännössä bronkoskooppiseen instillaatioon keinona visualisoida ja paikantaa keuhkokasvaimia.

Näiden näkökohtien perusteella tutkimusryhmä oletti, että käyttämällä sähkömagneettista navigointibronkoskopiaa lipiodolin tiputtamiseksi kasvaimen sisältävän keuhkosegmentin proksimaaliseen henkitorveen, kasvain voitaisiin ympäröidä kokonaan Lipiodolilla. Myöhempi valohoito proksimaalisessa henkitorvessa valaisi sitten lipiodolia sisältävän keuhkokudoksen, mukaan lukien kasvainkudoksen, joka toimittaa verisuonia ja imukudosta, tappaen selektiivisesti kasvainkudoksen ja mahdolliset varhaiset mikroetäpesäkkeet.

Tutkimusryhmä suoritti prekliinisiä tutkimuksia sikamallilla, mikä vahvisti, että lipiodolia voitiin tiputtaa perifeeriseen keuhkokasvaimeen bronkoskopian avulla. Lisäksi valohoito nykyisillä energia-asetuksilla (200 J/cm, 400 mW/cm, 500 sekuntia) Lipiodol-injektoidussa keuhkokudoksessa osoittautui turvalliseksi.

Monen keskuksen kliininen tutkimus Yhdysvalloissa (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT02916745) tutki perifeeristen keuhkokasvaimien PDT:tä. Photofrin injektoitiin suonensisäisesti 48 tuntia ennen hoitoa, ja sähkömagneettisen navigointibronkoskopian ja bronkoskooppisen ultraäänen ohjauksessa valokuitu työnnettiin kasvainkohtaan PDT:tä varten energia-asetuksella 200 J/cm, 400 mW/cm, 500 sekuntia. Tutkimukseen osallistui tammikuussa 2019 viisi potilasta, joilla ei ollut raportoitu vakavista komplikaatioista, mikä osoittaa alkuperäisen turvallisuuden ja toteutettavuuden. Tämän tutkimuksen ja tiimin ehdottaman uuden PDT-valaistustilan pohjalta käynnistettiin I vaiheen kliininen ihmistutkimus lokakuussa 2021, ja se jatkuu helmikuuhun 2022 saakka. Kolme tapausta on käsitelty, ja alustavat havainnot viittaavat turvallisuuteen ja toteutettavuuteen. Yksi potilas valitettavasti kuoli obstruktiiviseen keuhkokuumeeseen kuusi viikkoa hoidon jälkeen sairauden nopean etenemisen vuoksi, mutta sitä ei pidetty hoitoon liittyvänä komplikaationa.

Vaikka hoidon tehokkuus ei vastannut odotuksia, tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia optimaalisen valaistusannoksen määrittämiseksi. Meneillään olevassa tutkimuksessa (NCT02916745) kaksi tapausta sai useita valohoitoja eri suunnista ilman merkittäviä komplikaatioita. Tohtori Allisonin tapausraportti osoitti onnistuneen ja komplikaatioittoman bronkoskooppisen PDT:n kahdella kevyellä hoidolla 48 tunnin välein potilaalla, joka ei kelpaa standardihoitoihin.

Seuraavaa kliinisten tutkimusten vaihetta ehdotetaan ryhmän vuoden 2022 yhden valon hoitotutkimuksen perusteella. Tavoitteena on arvioida turvallisuutta ja tehoa käyttämällä useita valohoitoja eri suuntiin ja lisäannoksia 48 tuntia myöhemmin. Tämä tutkimus toimii referenssinä vähimmäisvalaistuksen perusannokselle (NOAEL) ja mahdolliselle tehokkaalle annokselle tulevissa vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa.