Novo método de fornecimento de luz para realização de terapia fotodinâmica transbrônquica para câncer de pulmão periférico

O foco principal desta pesquisa é o desenvolvimento de uma modalidade inovadora de terapia fotodinâmica (PDT) aplicada a tumores pulmonares periféricos. Os tratamentos atuais para tumores de pulmão, incluindo câncer de pulmão primário ou tumores metastáticos nos pulmões, envolvem cirurgia, quimioterapia (incluindo imunoterapia direcionada) e radioterapia. A escolha do tratamento depende de fatores como tamanho do tumor, invasão, características genéticas e saúde geral do paciente.

Para tumores pulmonares periféricos em estágio inicial, há um esforço contínuo para desenvolver modalidades de tratamento minimamente invasivas para substituir os métodos cirúrgicos atuais. Técnicas como ablação por radiofrequência (RFA) percutânea guiada por tomografia computadorizada ou guiada por broncoscópica, ablação por microondas e terapia fotodinâmica estão ativamente em pesquisa e desenvolvimento. A terapia fotodinâmica utiliza drogas fotossensibilizantes especiais absorvidas seletivamente pelas células cancerígenas, seguidas de exposição à luz de comprimentos de onda específicos, desencadeando uma reação que destrói as células cancerígenas.

Embora a terapia fotodinâmica tenha sido bem-sucedida no tratamento do câncer de pulmão das vias aéreas centrais em estágio inicial ou de tumores avançados que causam obstrução das vias aéreas, ela tem limitações. A penetração da luz é restrita, resultando em uma faixa de tratamento de aproximadamente 1,5 a 2 centímetros de diâmetro. São necessárias múltiplas orientações e tratamentos luminosos para cobrir todo o tumor, aumentando a dificuldade técnica do procedimento.

A luz viaja em linha reta e sofre penetração, absorção e reflexão ao encontrar interfaces teciduais, limitando sua penetração dentro dos tecidos. O Dr. Friedberg, nos Estados Unidos, propôs um novo modo de iluminação em 2003, usando materiais com altos índices de refração, como óleo mineral (índice de refração de aproximadamente 1,47), para permitir a condução da luz na traqueia e nos brônquios. No entanto, o óleo mineral é prejudicial ao tecido pulmonar, causando complicações graves se inadvertidamente inalado nas vias aéreas.

Neste estudo, o Lipiodol, agente de contraste com índice de refração de 1,47, foi considerado uma potencial alternativa ao óleo mineral. Lipiodol é uma mistura de óleo de semente de papoula e íons iodo e é comumente usado em linfografia ou para terapia de embolização de tumores hepáticos. Tem sido utilizado há anos na prática clínica para instilação broncoscópica como meio de visualização e localização de tumores pulmonares.

Com base nessas considerações, a equipe de pesquisa levantou a hipótese de que, usando a broncoscopia de navegação eletromagnética para instilar Lipiodol na traqueia proximal do segmento pulmonar que contém o tumor, o tumor poderia ser completamente cercado por Lipiodol. A terapia de luz subsequente na traqueia proximal iluminaria então o tecido pulmonar contendo Lipiodol, incluindo o tecido tumoral, que irriga os vasos sanguíneos e o tecido linfático, matando seletivamente o tecido tumoral e potenciais micro-metástases precoces.

A equipe de pesquisa conduziu ensaios pré-clínicos usando um modelo de porco, confirmando que o Lipiodol poderia ser instilado na localização periférica do tumor pulmonar por meio de broncoscopia. Além disso, a fototerapia com as configurações de energia atuais (200 J/cm, 400 mW/cm, 500 segundos) em tecido pulmonar injetado com Lipiodol mostrou-se segura.

Um ensaio clínico multicêntrico nos Estados Unidos (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02916745) explorou a TFD para tumores pulmonares periféricos. Photofrin foi injetado por via intravenosa 48 horas antes do tratamento e, sob orientação de broncoscopia de navegação eletromagnética e ultrassom broncoscópico, a fibra de luz foi inserida no local do tumor para PDT com ajuste de energia de 200 J/cm, 400 mW/cm, 500 segundos. O ensaio, em janeiro de 2019, incluiu cinco pacientes sem relatos de complicações graves, indicando segurança e viabilidade iniciais. Com base neste ensaio e no novo modo de iluminação PDT proposto pela equipe, um ensaio clínico de fase I em humanos foi iniciado em outubro de 2021 e está em andamento até fevereiro de 2022. Três casos foram tratados e as observações iniciais sugerem segurança e viabilidade. Infelizmente, um paciente sucumbiu à pneumonia obstrutiva seis semanas após o tratamento devido à rápida progressão da doença, mas não foi considerada uma complicação relacionada ao tratamento.

Embora a eficácia do tratamento não tenha sido a esperada, são necessários mais ensaios clínicos para determinar a dosagem ideal de iluminação. No ensaio em andamento (NCT02916745), dois casos receberam múltiplos tratamentos com luz de diferentes direções sem complicações significativas. Um relato de caso do Dr. Allison demonstrou PDT broncoscópica bem-sucedida e sem complicações com dois tratamentos de luz com intervalo de 48 horas em um paciente inelegível para tratamentos padrão.

A próxima fase de ensaios clínicos é proposta com base no ensaio de tratamento de luz única da equipe em 2022, com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia usando vários tratamentos de luz em diferentes direções e uma dose adicional 48 horas depois. Este estudo servirá de referência para a dosagem básica mínima de iluminação (NOAEL) e a possível dosagem eficaz para futuros ensaios clínicos de fase I.