Neuartige Lichtabgabemethode zur Durchführung einer transbronchialen photodynamischen Therapie bei peripherem Lungenkrebs

Der Schwerpunkt dieser Forschung liegt auf der Entwicklung eines innovativen photodynamischen Therapiemodus (PDT) zur Anwendung bei peripheren Lungentumoren. Aktuelle Behandlungen für Lungentumoren, einschließlich primärem Lungenkrebs oder metastasierenden Tumoren der Lunge, umfassen chirurgische Eingriffe, Chemotherapie (einschließlich gezielter und Immuntherapie) und Strahlentherapie. Die Wahl der Behandlung hängt von Faktoren wie Tumorgröße, Invasion, genetischen Merkmalen und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.

Für periphere Lungentumoren im Frühstadium gibt es kontinuierliche Bemühungen, minimalinvasive Behandlungsmethoden zu entwickeln, um aktuelle chirurgische Methoden zu ersetzen. Techniken wie die computertomographiegesteuerte perkutane oder bronchoskopisch gesteuerte Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenablation und photodynamische Therapie werden aktiv erforscht und entwickelt. Bei der photodynamischen Therapie werden spezielle lichtempfindliche Medikamente eingesetzt, die selektiv von Krebszellen absorbiert werden. Anschließend werden sie Licht bestimmter Wellenlängen ausgesetzt, wodurch eine Reaktion ausgelöst wird, die Krebszellen zerstört.

Obwohl die photodynamische Therapie bei der Behandlung von Lungenkrebs in den zentralen Atemwegen im Frühstadium oder fortgeschrittenen Tumoren, die eine Atemwegsobstruktion verursachen, erfolgreich war, weist sie Einschränkungen auf. Die Durchdringung des Lichts ist eingeschränkt, so dass sich ein Behandlungsbereich von etwa 1,5 bis 2 Zentimetern Durchmesser ergibt. Um den gesamten Tumor abzudecken, sind mehrere Führungen und Lichtbehandlungen erforderlich, was den technischen Aufwand des Verfahrens erhöht.

Licht bewegt sich geradlinig und wird beim Auftreffen auf Gewebegrenzflächen durchdringt, absorbiert und reflektiert, wodurch sein Eindringen in Gewebe begrenzt wird. Dr. Friedberg in den Vereinigten Staaten schlug 2003 einen neuartigen Beleuchtungsmodus vor, bei dem Materialien mit hohen Brechungsindizes wie Mineralöl (Brechungsindex etwa 1,47) verwendet werden, um die Lichtleitung in der Luftröhre und den Bronchien zu ermöglichen. Allerdings ist Mineralöl schädlich für das Lungengewebe und verursacht schwere Komplikationen, wenn es versehentlich in die Atemwege gelangt.

In dieser Studie wurde Lipiodol, ein Kontrastmittel mit einem Brechungsindex von 1,47, als mögliche Alternative zu Mineralöl betrachtet. Lipiodol ist eine Mischung aus Mohnöl und Jodionen und wird häufig in der Lymphographie oder zur Embolisationstherapie von Lebertumoren eingesetzt. Es wird seit Jahren in der klinischen Praxis zur bronchoskopischen Instillation als Mittel zur Visualisierung und Lokalisierung von Lungentumoren eingesetzt.

Basierend auf diesen Überlegungen stellte das Forschungsteam die Hypothese auf, dass durch die Verwendung elektromagnetischer Navigationsbronchoskopie zur Instillation von Lipiodol in die proximale Luftröhre des Lungensegments, das den Tumor enthält, der Tumor vollständig von Lipiodol umgeben werden könnte. Eine anschließende Lichttherapie in der proximalen Luftröhre würde dann das Lungengewebe, das Lipiodol enthält, einschließlich des Tumorgewebes, der versorgenden Blutgefäße und des Lymphgewebes, beleuchten und so Tumorgewebe und potenzielle frühe Mikrometastasen selektiv abtöten.

Das Forschungsteam führte präklinische Studien an einem Schweinemodell durch und bestätigte, dass Lipiodol mittels Bronchoskopie in die periphere Lungentumorregion injiziert werden kann. Darüber hinaus erwies sich die Lichttherapie mit den aktuellen Energieeinstellungen (200 J/cm, 400 mW/cm, 500 Sekunden) in mit Lipiodol injiziertem Lungengewebe als sicher.

Eine multizentrische klinische Studie in den Vereinigten Staaten (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT02916745) untersuchte PDT für periphere Lungentumoren. Photofrin wurde 48 Stunden vor der Behandlung intravenös injiziert, und unter Anleitung der elektromagnetischen Navigationsbronchoskopie und des bronchoskopischen Ultraschalls wurde die Lichtfaser für die PDT mit einer Energieeinstellung von 200 J/cm, 400 mW/cm, 500 Sekunden in die Tumorstelle eingeführt. Die Studie umfasste im Januar 2019 fünf Patienten ohne Berichte über schwere Komplikationen, was auf anfängliche Sicherheit und Durchführbarkeit hinweist. Aufbauend auf dieser Studie und dem vom Team vorgeschlagenen neuartigen PDT-Beleuchtungsmodus wurde im Oktober 2021 eine klinische Phase-I-Studie am Menschen begonnen, die bis Februar 2022 läuft. Drei Fälle wurden behandelt und die ersten Beobachtungen deuten auf Sicherheit und Durchführbarkeit hin. Leider erlag ein Patient sechs Wochen nach der Behandlung einer obstruktiven Lungenentzündung aufgrund des raschen Fortschreitens der Erkrankung, die jedoch nicht als behandlungsbedingte Komplikation angesehen wurde.

Obwohl die Wirksamkeit der Behandlung nicht den Erwartungen entsprach, sind weitere klinische Studien erforderlich, um die optimale Beleuchtungsdosis zu ermitteln. In der laufenden Studie (NCT02916745) erhielten zwei Fälle mehrere Lichtbehandlungen aus verschiedenen Richtungen ohne nennenswerte Komplikationen. Ein Fallbericht von Dr. Allison zeigte eine erfolgreiche und komplikationsfreie bronchoskopische PDT mit zwei Lichtbehandlungen im Abstand von 48 Stunden bei einem Patienten, der für Standardbehandlungen nicht in Frage kam.

Die nächste Phase klinischer Studien wird auf der Grundlage der Einzellichtbehandlungsstudie des Teams aus dem Jahr 2022 vorgeschlagen. Ziel ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit unter Verwendung mehrerer Lichtbehandlungen in verschiedene Richtungen und einer zusätzlichen Dosis 48 Stunden später zu bewerten. Diese Studie dient als Referenz für die minimale Grundbeleuchtungsdosis (NOAEL) und die mögliche wirksame Dosierung für zukünftige klinische Studien der Phase I.