Eosinofiilien alaryhmät eosinofiilisiin liittyvät sairaudet (IREOS)

Johdanto eosinofiileillä (EOS) on ratkaiseva rooli sekä normaaleissa fysiologisissa toiminnoissa että erilaisissa patologisissa tiloissa. Ne tunnustetaan ensisijaisesti heidän osallistumisestaan ​​immuunijärjestelmään infektioita vastaan, mukaan lukien loisten, bakteeri- ja virusinfektiot sekä syövän seurannassa. Ne ovat kuitenkin myös keskeisiä tekijöitä eosinofiiliin liittyviin sairauksiin (EAD), kuten keuhkoputken astma, krooninen rinosinusiitti nenän polyyppien (CRSWNP), eosinofiilisen granulomatoosin kanssa polyangiitin (EGPA) ja hypereosinofiilisen oireyhtymän kanssa (HES).

Viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että eosinofiilejä on erillisissä alaryhmissä, joilla on ainutlaatuiset fenotyyppiset ominaisuudet ja toiminnot. Näitä alaryhmiä, joita kutsutaan asukkaiksi eosinofiileiksi (REO) ja tulehduksellisiksi eosinofiileiksi (IEOS), on tutkittu ensisijaisesti terveissä kudoksissa ja olosuhteissa, kuten vakava eosinofiilinen astma (SEA) ja CRSWNP. Vaikka REO: n uskotaan edistävän kudoksen homeostaasia ja immuunisäätelyä, IEO: t liittyvät tulehduksellisiin vasteisiin. Hiirimalleissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet näiden alaryhmien esiintymisen keuhkokudoksessa, mutta niiden rooli ihmisen sairaudessa on edelleen vähemmän ymmärretty.

Vaikka on syntyviä todisteita, jotka viittaavat näiden eosinofiilien alaryhmien esiintymiseen ihmisen perifeerisessä veressä ja nenän polyyppikudoksessa, niitä ei ole karakterisoitu täysin muissa EAD: issä, kuten EGPA ja HES. Ymmärtäminen näissä tauteissa on näitä alaryhmiä ja miten tyypin 2 sytokiinit vaikuttavat niihin, voisi tarjota arvokkaita näkemyksiä sairausmekanismeista. Lisäksi, koska eosinofiilikohdistetut hoidot, kuten mepolisumabi (anti-IL-5-monoklonaalinen vasta-aine), ovat jo kliinisessä käytössä, selventämällä niiden erityisiä vaikutuksia näihin eosinofiilien alajoukkoihin voisi auttaa optimoimaan hoitostrategioita.

Tutkimuksen perusteet ja tavoitteet Tämän tutkimuksen tavoitteena on laajentaa aiempia havaintoja tutkimalla, esiintyykö EGPA- ja HES -potilailla erillisiä eosinofiilien alaryhmiä. Lisäksi tutkimuksella pyritään analysoimaan kuinka tyypin 2 sytokiinit vaikuttavat näiden eosinofiilien alajoukkojen erilaistumiseen ja toimintaan. Tämän tutkimuksen keskeinen näkökohta on mepolisumabin vaikutuksen arviointi REOS: iin ja IEOS: iin, etenkin, kohdistuu se valikoivasti tulehduksellisia eosinofiilejä vaikuttamatta homostaattisiin eosinofiileihin.

Tämän tutkimuksen päätavoitteet sisältävät:

Vahvistaa kahden erillisen eosinofiilin alaryhmän esiintymisen EGPA: ssa ja HES: ssä.

Tyypin 2 sytokiinien vaikutuksen tutkiminen eosinofiilien plastisuuteen ja toimintaan.

Toissijaisiin tavoitteisiin sisältyy IEOS -mittasuhteiden vertaaminen eri eosinofiilisten sairauksien välillä ja niiden korrelaation analysointi sairauden vakavuuteen. Lisäksi tutkimuksessa tutkitaan, kuinka in vitro altistuminen mepolisumabille vaikuttaa EGPA: n ja HES -potilaiden REOS: n ja IEOS: n tasapainon välillä.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimukseen liittyy potilaita, joilla on diagnosoitu vakava eosinofiilinen astma (SEA), EGPA ja HES, yhdessä terveellisten luovuttajien kontrolliryhmän kanssa. Verinäytteet kerätään ja analysoidaan virtaussytometrialla eosinofiilien alaryhmien karakterisoimiseksi. In vitro -kokeissa arvioidaan tyypin 2 sytokiinien (kuten IL-5, IL-3, GM-CSF, IL-4 ja IL-13) vaikutuksia näihin eosinofiilien alajoukkoihin sekä mepolitsumabin vaikutuksiin.

Aihevalinta- ja kelpoisuuskriteerien osallistujien on oltava 18–75 -vuotiaita ja diagnosoitu meri, EGPA tai HES. Saman ikäryhmän terveet luovuttajat sisällytetään kontrolleiksi. Henkilöt, joilla on krooniset keuhkosairaudet (kuten keuhkoahtaumataudin), muut immuunivälitteiset tulehdukselliset olosuhteet, viimeaikaiset infektiot, loisten tartunnat tai immunosuppressiiviset hoidot, suljetaan pois sen varmistamiseksi, että selkeä keskittyminen eosinofiiliin perustuvaan tulehdukseen.

Eettiset näkökohdat ja tutkimuksen hallinta Tämä tutkimus noudattaa eettisiä ohjeita, jotka on esitetty Helsingin julistuksessa ja hyvällä kliinisen käytännön (GCP) määräyksillä. Kaikilta osallistujilta saadaan tietoinen suostumus varmistaen, että he ymmärtävät tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyt täysin. Eettinen hyväksyntä turvataan asiaankuuluvista institutionaalisista tarkistuslautakunnista ennen tutkimuksen alkamista.

Biologisia näytteitä ei säilytetä niiden välittömän käytön ulkopuolella, ja noudatetaan tiukkoja hallintoketjun toimenpiteitä. Jos osallistuja peruuttaa suostumuksensa, heidän näytteensä tuhoutuvat välittömästi, ellei niitä ole jo analysoitu.

Tilastollinen analyysi ja odotetut tulokset Tämä on tutkittava pilottitutkimus, ja arviolta 135 potilasta (80 meri, 30 EGPA, 25 HES) ja 25 terveellistä luovuttajaa rekrytoidaan. Tietojen analysointiin käytetään tilastollisia menetelmiä, mukaan lukien Mann-Whitney U-testit, ANOVA ja Spearman-korrelaatiokokeet. Ensisijaisena painopisteenä on määrittää IEOS: n ja REOS: n osuus eri sairaus tiloissa ja arvioida niiden vaste sytokiinien stimulaatioon ja mepolisumabihoidoon.

Jos tämä tutkimus onnistuu, tämä tutkimus voi johtaa syvemmälle ymmärrykseen eosinofiilien biologiasta ja sen vaikutuksista eosinofiilisiin häiriöihin. Vielä tärkeämpää on, että se voisi tarkentaa terapeuttisia strategioita tunnistamalla, kohdistuuko mepolitsumabi erityisesti tulehduksellisiin eosinofiileihin säilyttäen samalla homeostaattiset, mikä johtaa viime kädessä yksilöllisempiin hoitomenetelmiin EAD -potilaille.