5. PROMOTEUR

ADDENDA

5.0 Gestion de la qualité

Le promoteur doit mettre en place un système de gestion de la qualité à toutes les étapes de l’essai.

Les promoteurs doivent se concentrer sur les activités d’essai essentielles à la protection des sujets humains et à la fiabilité des résultats. La gestion de la qualité comprend la conception de protocoles d’essais cliniques efficaces et d’outils et de procédures pour la collecte et le traitement des données, ainsi que la collecte de renseignements essentiels à la prise de décisions.

Les méthodes servant à assurer et à contrôler la qualité de l’essai doivent être proportionnées aux risques inhérents de l’essai et à l’importance de l’information recueillie. Le promoteur doit veiller à ce que tous les aspects de l’essai soient réalisables sur le plan opérationnel, et éviter les complexités, la collecte de données et les procédures inutiles. Les protocoles, les formulaires d’exposé de cas et les autres documents opérationnels doivent être clairs, concis et uniformes.

Le système de gestion de la qualité doit reposer sur une approche fondée sur les risques qui correspond à la description ci-dessous.

5.0.1 Identification des processus et des données essentiels

Au cours de l’élaboration du protocole, le promoteur doit déterminer les processus et les données qui sont essentiels à la protection des sujets humains et à la fiabilité des résultats.

5.0.2 Identification des risques

Le promoteur doit identifier les risques liés aux processus et aux données essentiels. Les risques au niveau du système (modes opératoires normalisés, systèmes informatiques, personnel) et au niveau de l’essai (conception de l’essai, collecte de données, processus en lien avec le
consentement éclairé) doivent être pris en compte.

5.0.3 Évaluation des risques

Le promoteur doit évaluer les risques identifiés par rapport aux contrôles de risque existants en tenant compte de ce qui suit :
a) La probabilité qu’une erreur se produise.
b) La mesure dans laquelle de telles erreurs sont détectables.
c) Les conséquences de telles erreurs sur la protection des sujets humains et la fiabilité des résultats des essais.

5.0.4 Contrôle des risques

Le promoteur doit déterminer les risques à atténuer ou à accepter. L’approche utilisée pour atténuer un risque à un niveau acceptable doit être proportionnelle à l’importance du risque en question. Les activités d’atténuation peuvent être intégrées à la conception et à la mise en œuvre
du protocole, aux plans de surveillance, aux ententes entre les parties servant à définir leurs rôles et leurs responsabilités, aux mesures de protection systématiques visant à assurer le respect des modes opératoires normalisés, et à la formation au sujet des processus et des procédures.
Des limites de tolérance en matière de qualité doivent être préétablies en tenant compte des caractéristiques médicales et statistiques des variables ainsi que de la conception statistique de l’essai, et ce, afin de relever les problèmes systématiques qui pourraient avoir une incidence sur la sécurité des sujets ou la fiabilité des résultats des essais. La détection d’un écart par rapport aux limites de tolérance préétablies doit déclencher une évaluation en vue de déterminer si des actions sont nécessaires.

5.0.5 Communication des risques

Le promoteur doit documenter les activités de gestion de la qualité. Le promoteur doit faire part de ces activités à ceux qui sont impliqués ou affectés par de telles activités en vue de faciliter l’examen des risques et l’amélioration continue pendant que des essais cliniques sont réalisés.

5.0.6 Examen des risques

Le promoteur doit périodiquement passer les mesures de contrôle des risques en revue afin de vérifier que les activités de gestion de la qualité mises en œuvre demeurent efficaces et pertinentes, en tenant compte des connaissances et de l’expérience en émergence.

5.0.7 Déclaration des risques

Le promoteur doit décrire l’approche de gestion de la qualité mise en œuvre dans l’essai et résumer dans le rapport sur l’étude clinique, d’une part, les écarts importants par rapport aux limites de tolérance préétablies en matière de qualité, et d’autre part, les mesures correctives qui ont été prises (ICH E3, section 9.6, Assurance de la qualité des données).

5.1 Assurance de la qualité et contrôle de la qualité

5.1.1 Le promoteur doit mettre en place et tenir à jour des systèmes d’assurance de la qualité et de contrôle de la qualité (décrits dans des MON) afin que les essais soient réalisés conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables et que
les données soient produites, consignées (enregistrées) et présentées conformément à ces mêmes directives.

5.1.2 Le promoteur doit conclure des ententes avec toutes les parties concernées pour assurer l’accès direct (voir 1.21) à tous les lieux où se déroule l’essai, aux données/documents de base et aux rapports afin que le promoteur puisse effectuer la surveillance et la vérification nécessaires et que les organismes de réglementation nationaux et étrangers puissent procéder aux inspections requises.

5.1.3 Un contrôle de la qualité doit être effectué à toutes les étapes de la manipulation des données pour assurer la fiabilité et le traitement approprié de toutes les données.

5.1.4 Les ententes, conclues entre le promoteur et l’investigateur/établissement et tout autre participant à l’essai clinique, doivent être incluses dans le protocole ou dans un document distinct.

5.2 Organisme de recherche sous contrat (ORC)

5.2.1 Un promoteur peut déléguer une partie ou la totalité des tâches et fonctions liées à l’essai à un ORC, mais il demeure toujours responsable de la qualité et de l’intégrité des données relatives à l’essai. L’ORC doit mettre en place des systèmes d’assurance de la qualité et de contrôle de la qualité.

5.2.2 Toutes les tâches et fonctions qui ont été déléguées à un ORC et que celui-ci a acceptées doivent être précisées par écrit.

ADDENDA

Le promoteur doit assurer la surveillance de toutes les tâches et fonctions liées à l’essai qui sont effectuées en son nom, y compris les tâches et les fonctions liées à l’essai qui sont confiées en sous-traitance par le ou les organismes de recherche sous contrat (ORC) du promoteur.

5.2.3 Toutes les tâches et fonctions qui n’ont pas été expressément déléguées à un ORC demeurent sous la responsabilité du promoteur.

5.2.4 Tous les points concernant un promoteur dans le présent document s’appliquent également à un ORC dans la mesure où un ORC a accepté d’exécuter les tâches et fonctions d’un promoteur.

5.3 Expertise médicale

Le promoteur doit désigner du personnel médical qui possède les qualifications requises pour fournir des conseils sur des questions ou des problèmes d’ordre médical liés à l’essai et avec qui il sera facile de communiquer. Au besoin, des consultants de l’extérieur peuvent être nommés à cette fin.

5.4 Conception de l’essai

5.4.1 Le promoteur doit faire appel à des personnes qualifiées (biostatisticiens, pharmacologistes cliniques, médecins, etc.) s’il y a lieu, et ce, à toutes les étapes de l’essai (conception du protocole et des FEC, planification des analyses, analyse et rédaction des rapports provisoires et définitifs sur l’essai clinique).

5.4.2 Pour plus d’information, voir le point 6 (Protocole d’essai clinique et modifications au protocole), les lignes directrices concernant la Structure et contenu des rapports d’étude clinique de l’ICH et d’autres lignes directrices appropriées de l’ICH sur la conception, les protocoles et la réalisation d’essais.

5.5 Gestion de l’essai, traitement des données et tenue des dossiers

5.5.1 Le promoteur doit faire appel à des personnes possédant les qualifications requises pour superviser le déroulement global de l’essai, traiter et vérifier les données, effectuer les analyses statistiques et rédiger les rapports d’essai.

5.5.2 Le promoteur peut décider de former un comité indépendant de contrôle des données (CICD) chargé d’évaluer les progrès d’un essai clinique, incluant les données sur l’innocuité et les résultats critiques sur l’efficacité à certains intervalles, et de formuler des recommandations à l’intention du promoteur concernant la poursuite, la modification ou l’interruption d’un essai. Le CICD doit mettre ses modes opératoires par
écrit et rédiger des procès-verbaux de toutes ses réunions.

5.5.3 Si le promoteur utilise des systèmes de traitement de données électroniques sur place ou à distance, il doit :

a) s’assurer que les systèmes électroniques de traitement des données sont conformes aux exigences qu’il a établies, c’est-à-dire qu’ils sont complets, précis, fiables et qu’ils donnent le rendement escompté (validation);

ADDENDA

L’approche de validation du promoteur pour de tels systèmes doit reposer sur une évaluation des risques qui tient compte de l’utilisation prévue du système et du potentiel de ce dernier à affecter la protection des sujets humains et la fiabilité des résultats des essais.

b) élaborer des MON pour l’utilisation de ces systèmes.

ADDENDA

Les MON doivent couvrir la configuration, l’installation et l’utilisation des systèmes. Les MON doivent décrire la validation, les tests de fonctionnalité, la collecte et la gestion des données, la maintenance, les mesures de sécurité, le contrôle des changements, la sauvegarde des données, la
récupération, la planification d’urgence et la mise hors service du système. Les responsabilités du promoteur, de l’investigateur et des autres parties à l’égard de l’utilisation des systèmes informatiques doivent être claires et les utilisateurs doivent recevoir une formation sur leur utilisation.

c) s’assurer que les systèmes permettent de modifier les données sans effacer les données déjà enregistrées (conserver une piste de la vérification, des données et des corrections apportées);

d) mettre en place un système de sécurité pour empêcher l’accès non autorisé aux données;

e) conserver une liste des personnes qui sont autorisées à modifier les données (voir 4.1.5 et 4.9.3);

f) faire une copie de sauvegarde des données;

g) ne pas déroger au fait que l’essai est effectué à l’insu, s’il y a lieu (durant la saisie et le traitement des données).

ADDENDA

h) assurer l’intégrité des données, y compris celles qui décrivent le contexte, le contenu et la structure. Ceci est particulièrement important lorsque les systèmes informatiques sont modifiés, comme dans le cas des mises à niveau des logiciels ou de la migration de données.

5.5.4 Si les données sont modifiées durant le traitement, il doit toujours être possible de comparer les données et les observations originales aux données traitées.

5.5.5 Le promoteur doit utiliser des codes d’identification des sujets non ambigus (voir 1.58) permettant l’identification de toutes les données consignées pour chaque sujet.

5.5.6 Le promoteur ou d’autres propriétaires des données doivent conserver tous les documents essentiels propres au promoteur concernant l’essai (voir le point 8 – Documents essentiels à la réalisation d’un essai clinique).

5.5.7 Le promoteur doit conserver tous les documents essentiels qui lui sont propres, conformément aux exigences réglementaires applicables des pays où le produit est approuvé ou des pays où il a l’intention de présenter des demandes d’approbation.

5.5.8 Si le promoteur interrompt le processus de développement clinique d’un produit de recherche (pour une partie ou la totalité des indications, des modes d’administration ou des formes posologiques), il doit conserver tous les documents essentiels qui lui sont propres pendant au moins deux ans après l’interruption officielle de l’essai ou selon les exigences réglementaires applicables.

5.5.9 Si le promoteur interrompt le processus de développement clinique d’un produit de recherche, il doit informer tous les investigateurs/établissements participant à l’essai et tous les organismes de réglementation.

5.5.10 Tout transfert des droits de propriété des données doit être signalé aux autorités appropriées, conformément aux exigences réglementaires applicables.

5.5.11 Les documents essentiels propres au promoteur doivent être conservés pendant au moins deux ans après la dernière approbation d’une demande de mise en marché dans un pays membre de l’ICH et jusqu’à ce qu’il n’y ait plus aucune demande de mise en marché en suspens ou envisagée dans un pays membre de l’ICH ou, encore, pendant au moins deux ans après l’interruption officielle du développement clinique du produit de recherche.

Ces documents doivent toutefois être conservés plus longtemps si les exigences réglementaires applicables le stipulent ou si le promoteur en a besoin.

5.5.12 Le promoteur doit informer l’investigateur/établissement par écrit du fait que les dossiers liés à l’essai doivent être conservés et doit également l’aviser par écrit au moment où ces dossiers n’ont plus à être conservés.

5.6 Choix des investigateurs

5.6.1 Le promoteur doit choisir les investigateurs/établissements qui réaliseront l’essai. Tous les investigateurs doivent posséder la formation et l’expérience requises et disposer des ressources nécessaires (voir 4.1 et 4.2) pour réaliser l’essai qui leur a été confié de façon appropriée. La formation d’un comité de coordination et le choix des investigateurs
chargés de la coordination des essais multicentriques incombent au promoteur.

5.6.2 Avant de conclure une entente avec un investigateur/établissement pour la réalisation d’un essai, le promoteur doit fournir à l’investigateur/établissement le protocole et une brochure de l’investigateur à jour et lui laisser suffisamment de temps pour examiner le protocole et les documents qui lui ont été remis.

5.6.3 Le promoteur doit veiller à ce que l’investigateur/établissement s’engage:

a) à réaliser l’essai conformément aux BPC, aux exigences réglementaires applicables (voir 4.1.3) et au protocole qu’il a approuvé et pour lequel le CEE/CEI a donné une approbation/opinion favorable (voir 4.5.1);

b) à respecter les procédures relatives à l’enregistrement et à la présentation des données;

c) à autoriser les activités de contrôle, de vérification et d’inspection (voir 4.1.4);

d) à conserver les documents essentiels liés à l’essai jusqu’à ce qu’il l’informe du fait que ces documents n’ont plus à être conservés (voir 4.9.4 et 5.5.12).

Le promoteur et l’investigateur/établissement doivent signer le protocole ou un autre document pour confirmer cette entente.

5.7 Répartition de responsabilités

Avant d’entreprendre un essai, le promoteur doit définir, établir et répartir toutes les tâches et fonctions liées à l’essai.

5.8 Indemnisation des sujets et des investigateurs

5.8.1 Si les exigences réglementaires applicables le stipulent, le promoteur doit fournir une assurance à l’investigateur/établissement ou le protéger (protection juridique et financière) contre les réclamations liées à l’essai, exception faite des réclamations basées sur une faute ou la négligence professionnelle. 

5.8.2 Les politiques et les procédures du promoteur doivent prévoir les coûts associés au traitement des sujets participant à l’essai en cas de séquelles liées à l’essai, conformément aux exigences réglementaires applicables.

5.8.3 Le cas échéant, le mode d’indemnisation des sujets participant à l’essai doit être conforme aux exigences réglementaires applicables.

5.9 Financement

Les aspects financiers de l’essai doivent être indiqués dans une entente écrite entre le promoteur et l’investigateur/établissement.

5.10 Déclaration/présentation aux organismes de réglementation

Avant d’entreprendre un essai clinique, le promoteur (ou le promoteur et l’investigateur, si les exigences réglementaires applicables le stipulent) doit présenter toutes les demandes requises aux autorités compétentes pour qu’elles les examinent et les acceptent ou, encore, pour qu’elles autorisent (conformément aux exigences réglementaires applicables) la réalisation de l’essai.

Toutes les déclarations/présentations doivent être datées et contenir suffisamment de renseignements pour identifier le protocole.

5.11 Confirmation concernant l’examen du CEE/CEI

5.11.1 Le promoteur doit demander à l’investigateur/établissement :
a) de lui fournir le nom et l’adresse de son CEE/CEI;

b) de lui remettre une déclaration du CEE/CEI certifiant que sa structure et son mode de fonctionnement sont conformes aux BPC ainsi qu’aux lois et règlements applicables;

c) de lui remettre l’approbation/opinion favorable écrite du CEE/CEI et, s’il y a lieu, un exemplaire à jour du protocole, le formulaire de consentement éclairé et tout autre document d’information à fournir aux sujets, les méthodes de recrutement des sujets, les documents concernant la rétribution et l’indemnisation des sujets ainsi que tout autre document que le CEE/CEI aurait pu demander.

5.11.2 Si l’approbation/opinion favorable du CEE/CEI est conditionnelle à la modification d’un aspect quelconque de l’essai, par exemple une modification du protocole, du formulaire de consentement éclairé et de tout autre document d’information à fournir aux sujets, ou d’autres procédures, le promoteur doit obtenir de l’investigateur/établissement un exemplaire des modifications apportées et la date à laquelle le CEE/CEI a donné son approbation/opinion favorable.

5.11.3 Le promoteur doit obtenir de l’investigateur/établissement la documentation et les dates concernant toutes les réapprobations/réévaluations du CEE/CEI assorties d’une opinion
favorable et tous les retraits ou suspensions d’une approbation/opinion favorable.

5.12 Information sur les produits de recherche

5.12.1 Au moment de planifier un essai, le promoteur doit s’assurer qu’il existe suffisamment de données sur l’innocuité et l’efficacité provenant d’études non cliniques ou cliniques pour justifier l’exposition humaine aux produits de recherche (mode d’administration, posologie, durée et population à étudier).

5.12.2 Le promoteur doit mettre à jour la brochure de l’investigateur à mesure que de nouveaux renseignements importants sont connus (voir le point 7 – Brochure de l’investigateur).

5.13 Fabrication, emballage, étiquetage et codage des produits de recherche

5.13.1 Le promoteur doit s’assurer que les produits de recherche (incluant les comparateurs actifs) et le placebo (s’il y a lieu) sont appropriés au stade en cours, fabriqués conformément aux BPF applicables, codés et étiquetés de manière à ce que l’essai soit effectué à l’insu, le cas échéant. De plus, l’étiquetage doit être conforme aux exigences réglementaires applicables.

5.13.2 Le promoteur doit déterminer les températures, les conditions (protection contre la lumière) et les durées d’entreposage acceptables pour les produits de recherche, ainsi que les fluides et les méthodes de reconstitution à utiliser avec ces produits et les dispositifs devant servir à les injecter, s’il y a lieu. Le promoteur doit transmettre ces renseignements à toutes les parties concernées (surveillants, investigateurs, pharmaciens,
responsables de l’entreposage, etc.).

5.13.3 Les produits de recherche doivent être emballés de manière à en prévenir la contamination et une détérioration inacceptable durant le transport et l’entreposage.

5.13.4 Dans les essais à l’insu, le système de codage des produits de recherche doit comprendre un mécanisme permettant l’identification rapide des produits en cas d’urgence médicale, mais empêchant toute dérogation non décelée à la méthode de « l’insu ».

5.13.5 Si des modifications importantes sont apportées à la formulation des produits de recherche ou des comparateurs durant le développement clinique, les résultats de toutes les études additionnelles menées sur les produits formulés (stabilité, vitesse de dissolution, biodisponibilité, etc.) et permettant de déterminer si ces modifications vont altérer considérablement le profil pharmacocinétique des produits devront être obtenus avant que la nouvelle formulation soit utilisée dans des essais cliniques.

5.14 Fourniture et manipulation des produits de recherche

5.14.1 Le promoteur doit fournir les produits de recherche à l’investigateur/établissement.

5.14.2 Le promoteur ne doit pas fournir les produits de recherche à l’investigateur/établissement avant d’avoir obtenu tous les documents requis (approbation/opinion favorable du CEE/CEI et des organismes de réglementation, etc.).

5.14.3 Le promoteur doit s’assurer que les procédures écrites comportent des instructions que l’investigateur/établissement doit suivre pour la manipulation et l’entreposage des produits de recherche destinés à l’essai ainsi que la documentation s’y rapportant. Les procédures doivent prévoir les points suivants : réception, manipulation, entreposage, distribution, récupération des produits non utilisés par les sujets, retour des produits de
recherche inutilisés au promoteur (ou autre méthode autorisée par le promoteur et conforme aux exigences réglementaires applicables).

5.14.4 Le promoteur doit:

a) assurer la livraison rapide des produits de recherche aux investigateurs;
b) tenir des dossiers décrivant les diverses étapes relatives à l’expédition, à la réception, à la distribution, au retour et à la destruction des produits de recherche (voir le point 8 – Documents essentiels à la réalisation d’un essai clinique);
c) mettre en place un système permettant de retirer les produits de recherche et de consigner les données relatives au retrait (rappel de produits défectueux, réclamation après la fin de l’essai, rappel de produits périmés, etc.);
d) mettre en place un système permettant d’éliminer les produits de recherche inutilisés et de consigner les données relatives au processus d’élimination.

5.14.5 Le promoteur doit:
a) prendre des mesures pour assurer la stabilité des produits de recherche pendant la période d’utilisation;
b) garder une quantité suffisante des produits de recherche utilisés dans les essais pour reconfirmer certaines caractéristiques, si cela devient nécessaire, et tenir des dossiers faisant état des analyses et des caractéristiques des échantillons par lot. Dans la mesure où la stabilité des produits le permet, les échantillons doivent être conservés jusqu’à ce que les analyses des données de l’essai soient terminées ou pendant le délai prescrit par les exigences réglementaires applicables, selon la plus longue des deux périodes.

5.15 Accès aux dossiers

5.15.1 Le promoteur doit s’assurer que le protocole ou toute autre entente écrite précise que l’investigateur/établissement autorise l’accès direct aux données/documents de base aux fins de la surveillance, de la vérification, de l’examen du CEE/CEI et de l’inspection réglementaire concernant l’essai.

5.15.2 Le promoteur doit s’assurer que tous les sujets ont autorisé, par écrit, l’accès direct à leur dossier médical original aux fins de la surveillance, de la vérification, de l’examen du CEE/CEI et de l’inspection réglementaire concernant l’essai.

5.16 Information sur l’innocuité

5.16.1 Le promoteur est responsable de l’évaluation continue de l’innocuité des produits de recherche.

5.16.2 Le promoteur doit informer rapidement tous les investigateurs/établissements et tous les organismes de réglementation concernés des résultats susceptibles de nuire à la sécurité des sujets, d’avoir une incidence sur le déroulement de l’essai ou de modifier les
fondements de l’approbation/opinion favorable du CEE/CEI quant à la poursuite de l’essai.

5.17 Rapport sur les réactions indésirables à un médicament

5.17.1 Le promoteur doit faire parvenir rapidement à tous les investigateurs/établissements concernés, aux CEE/CEI, s’il y a lieu, et aux organismes de réglementation les rapports sur toutes les réactions indésirables à un médicament (RIM) qui sont à la fois graves et inattendues.

5.17.2 Ces rapports doivent être conformes aux exigences réglementaires applicables et aux lignes directrices concernant la Gestion des données cliniques sur l’innocuité des médicaments: Définitions et normes relatives à la déclaration rapide de l’ICH).

5.17.3 Le promoteur doit soumettre aux organismes de réglementation toutes les mises à jour et tous les rapports périodiques concernant l’innocuité, conformément aux exigences réglementaires applicables.

5.18 Surveillance

5.18.1 But
Le but de la surveillance de l’essai est de vérifier si :
a) les droits et le bien-être des sujets humains sont protégés;
b) les données présentées sont exactes et complètes et si elles peuvent être vérifiées dans les documents de base;
c) l’essai est réalisé conformément au protocole/modifications approuvés, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables.

5.18.2 Choix et qualifications des surveillants
a) Les surveillants doivent être nommés par le promoteur.
b) Ils doivent posséder la formation appropriée ainsi que les connaissances scientifiques ou cliniques requises pour surveiller adéquatement le déroulement de l’essai. Leurs qualifications doivent être appuyées par des documents.
c) Ils doivent connaître parfaitement les produits de recherche, le protocole, le formulaire de consentement éclairé et tout autre document d’information à fournir aux sujets, les MON du promoteur, les BPC et les exigences réglementaires applicables.

5.18.3 Portée et nature de la surveillance
Le promoteur doit veiller à ce que les essais soient surveillés adéquatement. Il doit déterminer la portée et la nature appropriées de la surveillance. Pour ce faire, il doit s’appuyer sur des considérations telles que l’objectif, le but, la conception, la complexité, l’utilisation d’une méthode à l’insu, l’envergure et les résultats de l’essai. En général, il faut exercer une surveillance sur les lieux, avant, durant et après l’essai; cependant, dans
des circonstances exceptionnelles, le promoteur peut décider qu’une surveillance centrale assortie de conditions, telles que la formation des investigateurs et la tenue de réunions, et de directives écrites exhaustives peut assurer la réalisation appropriée de l’essai conformément aux BPC. L’échantillonnage statistiquement contrôlé peut être une méthode acceptable pour choisir les données à vérifier.

ADDENDA

En vue d’effectuer la surveillance des essais cliniques, le promoteur doit élaborer une approche systématique, prioritaire et fondée sur les risques. La souplesse de la portée et de la nature de la surveillance décrite dans la présente section vise à permettre l’adoption d’approches variées qui améliorent l’efficacité et l’efficience du suivi. Le promoteur peut choisir une surveillance sur les lieux, une combinaison de la surveillance sur place et
centralisée ou, si cela est justifié, une surveillance centralisée. Le promoteur doit documenter la raison d’être de la stratégie de surveillance choisie (par exemple, dans le plan de surveillance).

La surveillance sur les lieux est effectuée aux endroits où se déroule l’essai clinique. La surveillance centralisée est une évaluation à distance des données accumulées. Elle est effectuée sans délai et est éclairée par des personnes qualifiées et ayant reçu une formation adéquate (p. ex., gestionnaires de données, biostatisticiens).

Les processus de surveillance centralisés fournissent des capacités de surveillance supplémentaires qui peuvent, d’une part, venir compléter et réduire l’étendue et/ou la fréquence de la surveillance sur les lieux, et d’autre part, contribuer à faire une distinction entre des données fiables et des données qui pourraient ne pas l’être.

L’examen – qui peut comprendre des analyses statistiques – des données accumulées provenant d’une surveillance centralisée peut servir à:
a) relever les données manquantes, incohérentes ou aberrantes, le manque inattendu d variabilité et les écarts de protocole;
b) examiner les tendances des données comme l’étendue, la cohérence et la variabilité des données dans et entre les sites;
c) évaluer les erreurs systématiques ou importantes dans la collecte et la transmission de données provenant d’un site ou d’un site à l’autre, ou de possibles problèmes de manipulation ou d’intégrité des données;
d) analyser les caractéristiques du site et les mesures de rendement;
e) choisir les sites et/ou les processus qui doivent faire l’objet d’une surveillance ciblée sur les lieux.

5.18.4 Responsabilités du surveillant

Conformément aux exigences du promoteur, le surveillant doit veiller à ce que l’essai soit réalisé et à ce que les données soient consignées de façon appropriée en mettant en œuvre les activités suivantes lorsqu’elles se révèlent pertinentes et nécessaires à l’essai et aux lieux où se déroule l’essai:

a) Servir de lien principal de communication entre le promoteur et l’investigateur;
b) S’assurer que l’investigateur possède les qualifications et les ressources adéquates (voir 4.1, 4.2 et 5.6) et que celles-ci demeurent adéquates durant toute la période d’essai; que les installations, notamment les laboratoires et l’équipement, ainsi que le personnel permettent de réaliser l’essai de façon sûre et appropriée et demeurent adéquats durant toute la période d’essai;
c) S’assurer que:

• i) les durées et les conditions d’entreposage des produits de recherche sont acceptables et que les quantités de produits fournies sont suffisantes;
•  Ii) les produits de recherche sont fournis uniquement aux sujets qui sont autorisés à les recevoir, et ce, conformément aux doses spécifiées dans le protocole;
•  iii) les sujets ont reçu les instructions nécessaires pour utiliser, manipuler, conserver et retourner les produits de recherche;
• iv) la réception, l’utilisation et le retour des produits de recherche sur les lieux de l’essai sont contrôlés et indiqués adéquatement;
• v) l’élimination des produits de recherche inutilisés sur les lieux de l’essai est conforme aux exigences réglementaires applicables et à celles du promoteur.

d) S’assurer que l’investigateur respecte le protocole approuvé et toutes les
modifications approuvées, s’il y a lieu;
e) S’assurer que le consentement éclairé écrit de tous les sujets a été obtenu avant que ceux-ci ne participent à l’essai;
f) Veiller à ce que l’investigateur reçoive la brochure de l’investigateur à jour, tous les documents ainsi que toutes les fournitures nécessaires pour réaliser l’essai de façon appropriée et respecter les exigences réglementaires applicables;
g) Veiller à ce que l’investigateur et le personnel chargé de l’essai soient adéquatement informés à propos de l’essai;
h) S’assurer que l’investigateur et le personnel chargé de l’essai accomplissent les fonctions spécifiées, conformément au protocole et à toute autre entente écrite conclue entre le promoteur et l’investigateur/établissement, et qu’ils n’ont pas délégué ces fonctions à des personnes non autorisées;
i) S’assurer que l’investigateur ne fait participer que des sujets admissibles;
j) Rendre compte du rythme auquel les sujets sont recrutés;
k) S’assurer que les documents de base et les autres dossiers liés à l’essai sont exacts, complets et à jour;
l) S’assurer que l’investigateur fournit tous les rapports, les déclarations, les demandes et les présentations nécessaires et que ces documents sont exacts, complets, à jour, lisibles et datés et qu’ils indiquent de quel essai il s’agit;
m) Vérifier si les renseignements figurant dans les FEC, les documents de base et les autres dossiers liés à l’essai sont exacts et complets en comparant les données. Le surveillant doit s’assurer plus particulièrement que:

• i) les données exigées par le protocole sont consignées avec exactitude dans les FEC et qu’elles correspondent à celles qui figurent dans les documents de base;
• ii) les modifications concernant les doses et le traitement sont consignées correctement pour tous les sujets participant à l’essai;
• iii) les incidents thérapeutiques, les médicaments concomitants et les maladies intercurrentes sont signalés conformément au protocole sur les FEC;
• iv) les rendez-vous auxquels les sujets ne se rendent pas, les analyses qui ne sont pas effectuées et les examens qui ne sont pas réalisés sont indiqués clairement dans les FEC;
• v) tous les retraits et les abandons des sujets participant à l’essai sont indiqués et expliqués dans les FEC.

n) Informer l’investigateur de toutes les entrées erronées, manquantes ou illisibles dans les FEC. Le surveillant doit s’assurer que les corrections, les suppressions ou les ajouts appropriés sont effectués, datés, expliqués (s’il y a lieu) et paraphés par l’investigateur ou par un membre de personnel chargé de l’essai et autorisé à parapher les modifications apportées aux FEC au nom de l’investigateur. Cette autorisation doit être confirmée par écrit.
o) S’assurer que tous les incidents thérapeutiques (IT) sont signalés de façon appropriée et dans les délais établis par les BPC, le protocole, le CEE/CEI, le promoteur et les exigences réglementaires applicables;
p) S’assurer que l’investigateur conserve les documents essentiels (voir le point 8 – Documents essentiels à la réalisation d’un essai clinique);
q) Informer l’investigateur de tout écart lié au protocole, aux MON, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables et prendre les mesures appropriées pour que de tels écarts ne se reproduisent plus.

5.18.5 Méthodes de surveillance
Le surveillant doit respecter les MON établis par le promoteur ainsi que les autres procédures spécifiées par ce dernier concernant la surveillance d’un essai particulier.

5.18.6 Rapport de surveillance

a) Le surveillant doit présenter un rapport écrit au promoteur après chaque visite des lieux ou après chaque communication liée à l’essai;
b) Les rapports doivent comprendre la date de la visite, l’endroit visité, le nom du surveillant ainsi que le nom de l’investigateur ou de toute autre personne avec qui le surveillant a communiqué;
c) Ils doivent comprendre un sommaire des éléments examinés par le surveillant et des commentaires rédigés par ce dernier concernant les résultats/faits importants, les écarts et les lacunes, les conclusions, les mesures prises ou à prendre ainsi que les mesures recommandées pour assurer la conformité de l’essai;
d) L’examen et le suivi du rapport de surveillance effectués par le promoteur doivent être confirmés par écrit par le représentant désigné du promoteur.

ADDENDA

e) Les rapports de surveillance sur les lieux et/ou centralisée doivent être remis au promoteur (ainsi qu’à la direction et au personnel responsable de la surveillance des essais et des sites) rapidement aux fins d’examen et de suivi. Les résultats des activités de surveillance doivent être documentés de manière suffisamment détaillée pour permettre de vérifier l’observation du plan de surveillance. La communication des activités de surveillance centralisée doit être régulière et indépendante des visites sur les lieux.

ADDENDA

5.18.7 Plan de surveillance

Le promoteur doit élaborer un plan de surveillance adapté aux risques particuliers liés à l’intégrité des données et à la protection des sujets humains. Le plan doit décrire la stratégie de surveillance, les responsabilités de surveillance de toutes les parties concernées, les différentes méthodes de surveillance à utiliser et les raisons de leur utilisation. Le plan doit également mettre l’accent sur le suivi des données et des processus essentiels. Une attention particulière doit être accordée aux aspects qui ne font pas partie des pratiques cliniques courantes et qui nécessitent une formation supplémentaire. Le plan de surveillance doit faire référence aux politiques et procédures applicables.

5.19 Vérification

Lorsque le promoteur procède à une vérification, dans le cadre du système d’assurance de la qualité, il doit tenir compte des points suivants:

5.19.1 But

Le but de la vérification effectuée par le promoteur, qui ne fait pas partie des fonctions courantes de surveillance et de contrôle de la qualité, doit être d’évaluer le déroulement de l’essai et sa conformité avec le protocole, les MON, les BPC et les exigences réglementaires applicables.

5.19.2 Choix et qualifications des vérificateurs

a) Le promoteur doit confier les tâches de vérification à des personnes n’ayant aucun lien avec les essais/systèmes cliniques;
b) Le promoteur doit s’assurer que les vérificateurs possèdent la formation et l’expérience requises pour mener des vérifications de façon appropriée. Les qualifications des vérificateurs doivent être appuyées par des documents.

5.19.3 Procédures de vérification

a) Le promoteur doit veiller à ce que la vérification des essais/systèmes cliniques soit menée conformément aux procédures écrites qu’il a établies concernant les éléments à vérifier, la façon d’effectuer la vérification, la fréquence des vérifications ainsi que la présentation et le contenu des rapports de vérification;
b) Le plan et les méthodes de vérification du promoteur doivent être établis en fonction de l’importance de l’essai, des demandes présentées aux organismes de réglementation, du nombre de sujets participant à l’essai, du type d’essai et de sa complexité, du niveau de risque pour les sujets et de tout problème connu;
c) Les observations et les conclusions du vérificateur doivent être consignées par écrit;
d) Pour assurer l’autonomie et la valeur de la fonction de vérification, les organismes de réglementation ne doivent pas demander que des rapports de vérification soient présentés de façon systématique. Ils peuvent demander à avoir accès à un rapport de vérification de façon ponctuelle dans les cas graves de non-conformité aux BPC ou de poursuites judiciaires;
e) Lorsque les lois ou les règlements applicables l’exigent, le promoteur doit fournir un certificat de vérification.

5.20 Non-conformité

5.20.1 Si un investigateur/établissement ou l’un des membres du personnel du promoteur ne respecte pas le protocole, les MON, les BPC ou les exigences réglementaires applicables, le promoteur doit prendre rapidement des mesures pour assurer la conformité à ces directives.

ADDENDA

Si une non-conformité affectant ou pouvant affecter de façon significative la protection des sujets humains ou la fiabilité des résultats de l’essai est trouvée, le promoteur doit en effectuer l’analyse des causes profondes et mettre en œuvre les mesures correctives et préventives appropriées.

5.20.2 Si un vérificateur ou un surveillant constate que des cas de non-conformité graves ou persistants sont associés à un investigateur/établissement particulier, le promoteur doit mettre fin à la participation de l’investigateur/établissement à l’essai. Lorsque la participation à l’essai d’un investigateur/établissement est annulée pour raison de non-conformité, le promoteur doit en informer rapidement les organismes de réglementation.

5.21 Abandon ou interruption prématuré d’un essai

Si un essai est abandonné ou interrompu prématurément, le promoteur doit informer rapidement les investigateurs/établissements et les organismes de réglementation de cette décision et des raisons s’y rattachant. Le CEE/CEI doit lui aussi être informé rapidement et le promoteur ou l’investigateur/établissement doit lui expliquer les raisons de cette décision, conformément aux exigences réglementaires applicables.

5.22 Rapports sur un essai/étude clinique

Que l’essai soit terminé ou qu’il ait été abandonné prématurément, le promoteur doit veiller à ce que les rapports sur l’essai clinique soient préparés et présentés aux organismes de réglementation conformément aux exigences réglementaires applicables. Le promoteur doit également veiller à ce que les rapports sur l’essai clinique inclus dans les demandes de mise en marché satisfassent aux normes établies dans les lignes directrices concernant la Structure et contenu des rapports d’étude clinique de l’ICH). (NOTA : Ces lignes directrices indiquent que des rapports d’étude abrégés peuvent être acceptables dans certains cas.)

5.23 Essais multicentriques

Pour les essais multicentriques, le promoteur doit s’assurer que:

5.23.1 tous les investigateurs réalisent l’essai en respectant à la lettre le protocole approuvé par lui-même et, s’il y a lieu, par les organismes de réglementation, et pour lequel le CEE/CEI a donné une opinion/approbation favorable;

5.23.2 les FEC permettent la collecte des données requises à tous les endroits où se déroule l’essai multicentrique – dans le cas des investigateurs qui recueillent des données additionnelles, des FEC supplémentaires doivent également être présentés;

5.23.3 les responsabilités des investigateurs chargés de la coordination et des autres investigateurs participants sont déterminées par écrit avant le début de l’essai;

5.23.4 tous les investigateurs reçoivent des instructions concernant le respect du protocole et d’un ensemble de normes uniformes sur l’évaluation des résultats cliniques et des résultats de laboratoire ainsi que sur la façon de remplir les FEC;

5.23.5 des mesures ont été prises pour faciliter la communication entre les investigateurs.
 

TRADUCTION / AUCUNE VALEUR JURIDIQUE / À USAGE PERSONNEL UNIQUEMENT