Utilisation des données d'imagerie et des données génomiques pour prédire les métastases du cancer du sein après le traitement

Arrière-plan

Le cancer du sein est la deuxième cause de décès chez les femmes dans le monde. Selon les statistiques de l'OMS, 571 000 femmes sont décédées en 2015 à cause du seul cancer du sein. À Hong Kong, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes.

Actuellement, le protocole standard dans le traitement du cancer du sein consiste en une chirurgie (mastectomie), une chimiothérapie, une radiothérapie, et éventuellement une hormonothérapie ou une thérapie ciblée selon la présence ou l'absence dans les cellules tumorales de certains récepteurs hormonaux tels que les récepteurs aux œstrogènes (RE), les récepteurs à la progestérone (PR) ou récepteur épidermique humain 2 (HER2). Le protocole standard vise à retirer la tumeur et à tuer toutes les cellules tumorales restantes. Le traitement est généralement adapté en fonction de la tolérance et de l'état de santé général des patients. Le protocole standard a jusqu'à présent été très efficace pour traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce. Le taux de survie relative à 5 ans peut être supérieur à 90 % si les patients sont traités suffisamment tôt. Mais il est encore très difficile de traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein au stade intermédiaire ou avancé, en particulier celles atteintes d'une maladie métastatique. Pour les patients présentant des métastases, le taux de survie relative à 5 ans chute à environ 20 %. Il y a deux raisons principales à cette baisse.

Alors que tous les cancers du sein commencent à partir du même organe, l'évolution des cellules cancéreuses montre des schémas différents chez différents patients. Cela est particulièrement vrai lorsque les cancers du sein sont avancés au stade intermédiaire ou avancé. Le protocole standard, cependant, est basé sur des statistiques moyennes des patients et ne tient pas pleinement compte du caractère unique des individus. Par exemple, les patients ayant des antécédents génomiques différents réagissent différemment au même dosage de médicament et éprouvent des effets secondaires différents. Ainsi, les stratégies de traitement basées sur la population ne peuvent pas fournir un traitement efficace et optimal pour chaque patiente, en particulier pour les patientes atteintes d'un cancer du sein au stade intermédiaire ou avancé.

L'étalon-or clinique pour le diagnostic du cancer est l'imagerie multimodale : mammographie et échographie, plus pathologie des tissus biopsiés. L'imagerie a été efficace pour détecter les cancers du sein primitifs, mais elle devient moins efficace pour surveiller les patientes après le traitement car leurs tumeurs primaires et les ganglions lymphatiques affectés ont été retirés. Alors que les médecins comptent toujours sur le dépistage basé sur l'image d'organes tels que les poumons et le foie où les métastases se sont établies pour surveiller leurs patients après le traitement, ces tests de dépistage ne sont pas assez sensibles. Les patients présentant un risque accru de métastases manquent souvent la meilleure fenêtre d'opportunité pour l'ajustement du traitement avant l'apparition secondaire. Lorsque des métastases sont observées dans d'autres parties du corps quelques années plus tard, il est souvent déjà trop tard pour une intervention efficace.

Pour les patientes dont le cancer du sein est à un stade précoce, le protocole standard est très utile. Mais pour les patientes dont les cancers du sein sont déjà plus avancés, le protocole standard et les outils de suivi post-traitement peuvent ne pas être suffisants pour contrôler efficacement l'évolution ultérieure du cancer et éviter une apparition secondaire ou des métastases. Si nous pouvons prédire avec précision l'apparition de métastases après le traitement du cancer primitif, les enquêteurs pourraient être en mesure d'ajuster le déroulement de l'intervention pendant la fenêtre de temps entre le traitement de la tumeur primaire et l'apparition secondaire. Potentiellement, les enquêteurs peuvent être en mesure de retarder ou même d'éviter les métastases.

De nombreuses études ont montré que les altérations génomiques sont parmi les principaux moteurs de l'initiation du cancer et du contrôle de sa progression, ainsi que des métastases. Pour identifier ces mutations, des projets de séquençage tels que le Cancer Genome Atlas (TCGA) et l'International Cancer Genome Consortium (ICGC) ont systématiquement étudié les génomes et les transcriptomes de milliers de cancers. En conséquence, de nombreuses mutations responsables du cancer du sein ont été identifiées. Mais les rôles de ces mutations dans les métastases du cancer du sein ne sont toujours pas clairs.

Cliniquement, il existe certaines associations entre les traitements primaires des tumeurs et le risque d'apparition secondaire. Par exemple, les femmes qui reçoivent une radiothérapie après une mastectomie sont connues pour avoir un risque plus élevé de cancer du poumon. De telles associations sont cependant faibles et n'ont aucune implication cliniquement exploitable.

Dans cette étude, notre équipe spécialisée en chirurgie, oncologie, radiologie, pathologie, apprentissage automatique, analyse d'images médicales, génomique unicellulaire, analyse de données génomiques et évolution du cancer relèvera le défi de prédire les métastases post-traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Les membres de notre équipe ont établi une expertise clinique et une solide expérience en matière de travaux pertinents dans des domaines tels que le traitement et le pronostic du cancer du sein, l'analyse d'images multimodales pour la détection et le diagnostic du cancer et la prédiction de la rechute du glioblastome en identifiant les principales caractéristiques de l'évolution du cancer. Sur la base de notre vaste expérience, les chercheurs émettent l'hypothèse que la combinaison des données d'imagerie multimodalité et des données génomiques, recueillies à la fois au moment du diagnostic et pendant la période de suivi post-traitement, fournira suffisamment d'informations pour prédire le risque de métastase malgré un compréhension incomplète des mécanismes biologiques sous-jacents. Les méthodes basées sur l'apprentissage automatique ont déjà montré un grand potentiel pour résoudre le problème de l'hétérogénéité chez les patients atteints de cancer, permettant de construire un outil unifié pour prédire le risque de métastases post-traitement.

Un tel modèle de prédiction, une fois développé et validé, permettra aux médecins d'apporter des ajustements au traitement des patients. Avant d'avoir une vision complète du mécanisme biologique à l'origine des métastases, un tel outil de prédiction offrirait un moyen efficace de choisir le meilleur traitement pour améliorer la qualité de vie de chaque patient et prolonger sa durée de vie.

Plus important encore, une telle technique de prédiction devrait potentiellement être généralisable à d'autres types de cancer. Si c'est le cas, cela aurait un impact énorme sur la pratique clinique dans le traitement du cancer et le suivi post-traitement.

Méthodologie et plan de collaboration

1. Conception de l'étude Afin de maximiser l'utilisation des données existantes, les investigateurs réaliseront une étude rétrospective couplée à la phase pilote d'une étude prospective. Dans l'étude rétrospective, les chercheurs utiliseront des images accessibles au public et des données génomiques de patientes atteintes d'un cancer du sein avant et après le traitement pour effectuer une analyse d'image, une sélection de caractéristiques et la construction de prédicteurs. Pour pallier le manque d'images appariées et de données génomiques dans la base de données publique, les investigateurs la compléteront par de nouvelles données collectées dans une étude pilote prospective pour laquelle les investigateurs recruteront 400 patientes atteintes d'un cancer du sein. Tous auront subi un traitement chirurgical plus chimiothérapie et/ou radiothérapie, et des images et des données génomiques auront été recueillies au moment du diagnostic. Les données génomiques appariées de ces patients seront ensuite recueillies chaque année pendant une période pouvant aller jusqu'à 4 ans. En supposant une incidence de métastases de 15 % dans les 5 ans, environ 60 des patients connaîtront des métastases au cours de l'étude. Les données recueillies et les métadonnées des résultats cliniques seront utilisées pour évaluer l'exactitude du modèle de prédiction et dans les études futures.

2. Collecte de données BGI Ltd. parraine ce projet. Comme expliqué dans leur lettre de soutien, BGI fournira des données d'imagerie et des données génomiques de 200 patientes atteintes d'un cancer du sein pour nous permettre de construire le modèle de prédiction. Ce soutien fournira une base solide pour obtenir suffisamment de données.

   Le Dr Wing Cheong Chan est chirurgien du sein à l'hôpital du district nord (NDH) et est également le chirurgien responsable de la chirurgie du sein pour l'ensemble du groupe des nouveaux territoires est (NTEC) de l'autorité hospitalière. En tant que professeur adjoint clinique honoraire au département de chirurgie de la CUHK, le Dr Chan travaille déjà depuis longtemps en étroite collaboration avec le professeur Yeo et le Dr Tse sur le diagnostic et le traitement du cancer du sein. Sa division effectue des interventions chirurgicales sur environ 260 patientes atteintes d'un cancer du sein chaque année. Il sera responsable du recrutement de 200 patientes atteintes d'un cancer du sein avec un statut ER/PR positif ou négatif sur une base continue, en fournissant des échantillons de tissus tumoraux et de sang frais pour l'acquisition de données génomiques. Le professeur Winnie Yeo est oncologue clinique à l'hôpital Prince of Wales (PWH) de CUHK. Elle prend en charge en moyenne plus de 500 patientes atteintes d'un cancer du sein chaque année, y compris celles opérées au NDH. Elle sera responsable du suivi des 200 patientes atteintes d'un cancer du sein recrutées après leurs chirurgies et autres traitements, et prélèvera des échantillons de sang pendant la période de suivi. Elle fournira des données cliniques anonymisées pertinentes pour la construction de l'outil de prédiction et fournira également des commentaires cliniques sur les caractéristiques prédictives que l'équipe HKUST extraira des images et des données génomiques.

   Le professeur Winnie Chu, radiologue, et le Dr Gary Tse, pathologiste, tous deux à PWH, fourniront des mammographies étiquetées, des images échographiques et des images de tissus biopsiés ainsi que des données de biomarqueurs pour les mêmes 200 patients. Ils fourniront ensuite des images ultérieures et d'autres données de test de dépistage à intervalles réguliers. Certains patients recevront des examens IRM, qui seront également inclus dans les données pour la prédiction basée sur l'image. Toutes les données des patients seront anonymisées. Le Dr Chan et le professeur YEO fourniront des commentaires cliniques sur les caractéristiques prédictives. Veuillez consulter l'annexe 2 pour le protocole standard d'acquisition d'images.

   Le professeur Angela Wu, experte en génomique et en développement technologique à la Division des sciences de la vie et au Département de génie chimique et biologique de l'HKUST, travaillera sur la préparation d'échantillons et la collecte de données sur le génome. Elle collectera les données génomiques pour l'équipe d'analyse. La professeure Wu possède une vaste expérience en génomique, et en particulier dans le domaine des essais génomiques et du développement technologique, comme en témoignent ses publications. Son équipe effectuera le séquençage de l'exome entier (WES) et le séquençage de l'ARN en vrac des tumeurs des patients pour permettre l'identification des mutations clés dans les régions codant pour les protéines et la relation entre ces mutations et l'expression des gènes. Le pipeline WES et RNA-seq utilisera des procédures standard d'extraction d'ADN et d'ARN suivies d'un séquençage Illumina apparié. Le séquençage de l'ADN acellulaire sera également effectué chaque année pour chaque patient post-opératoire afin de quantifier l'ADN tumoral dans le sang du patient. Les enquêteurs tenteront de corréler les résultats avec les changements morphologiques au fil du temps tels que décrits par l'imagerie. L'ADN acellulaire sera extrait à l'aide de protocoles adaptés qui ont été optimisés et validés dans le laboratoire du professeur Wu.

3. Analyse des données et construction de prédicteurs L'équipe d'analyse est composée de quatre professeurs en génie et en sciences de la vie. Ils analyseront les données d'imagerie multimodalité et les données génomiques, construiront un prédicteur unifié et évalueront ses performances.

   1. Analyse d'images Le professeur Tim Cheng est un expert en analyse de contenu d'images utilisant l'apprentissage automatique. Son équipe a récemment développé des réseaux de neurones convolutifs pour détecter et diagnostiquer le cancer de la prostate à partir d'images IRM. Le professeur Albert Chung est spécialisé dans l'analyse d'images médicales avec environ 20 ans d'expérience. Le professeur Weichuan Yu est expert dans l'analyse des images échographiques. Ils analyseront conjointement les mammographies, les images échographiques, les images de pathologie et éventuellement les images IRM visant à extraire les caractéristiques d'image associées aux métastases qui peuvent être utilisées dans le prédicteur. Les candidats sont les coefficients de transformée en ondelettes 2D, la matrice de cooccurrence de niveaux de gris et les modèles binaires et ternaires locaux qui se sont avérés utiles pour détecter les anomalies. À l'aide d'images qui ont la vérité au sol, des caractéristiques d'image représentatives seront extraites pour aider à différencier les tissus normaux, bénins et malins. Nous étudierons également différents classificateurs tels que les réseaux de neurones artificiels, la forêt aléatoire et la machine à vecteurs de support pour leur efficacité dans la segmentation des images mammaires en fonction des caractéristiques extraites. Les chercheurs utiliseront des réseaux de neurones à convolution profonde tels que U-net et ResNet pour effectuer la segmentation d'image. Les résultats de segmentation obtenus à partir des méthodes basées sur les caractéristiques et des méthodes basées sur l'apprentissage en profondeur seront fusionnés dans un cadre probabiliste tel que la méthode de champ aléatoire de Markov. Cela devrait permettre de coupler leur sortie dans le prédicteur.

      En bref, les enquêteurs déploieront une boîte à outils contenant des méthodes d'analyse d'images médicales de pointe et les combineront. Les enquêteurs discuteront des caractéristiques de l'image extraite avec l'équipe clinique pour obtenir des commentaires.

   2. Analyse des données génomiques Les données génomiques seront analysées par une équipe composée du professeur Jiguang Wang, biologiste informatique, et du professeur Weichuan Yu, expert en association à l'échelle du génome. profs. Tim Cheng et Albert Chung contribueront également à cette partie de l'étude en appliquant l'apprentissage automatique aux données du génome. Le professeur Wang a montré que certaines mutations des tumeurs cérébrales observées au début du développement du cancer peuvent être utilisées pour prédire les résultats du traitement. Ces méthodes seront adaptées aux données sur le cancer du sein pour prédire les métastases tumorales. De plus, les chercheurs ont découvert dans une étude préliminaire qu'un changement du nombre de copies de ERBB2 dans le cancer du sein montre une forte association avec les métastases cérébrales. Cette observation sera encore validée et justifiée par des travaux de suivi dans cette étude proposée. Une fois que les enquêteurs ont sélectionné les caractéristiques du génome comme cibles, les enquêteurs travailleront avec l'équipe clinique pour trier les implications médicales.
   3. Construire un prédicteur de métastases Les chercheurs prévoient de formuler la tâche de prédiction comme un problème d'inférence statistique avec un cadre probabiliste bayésien. Toutes les mesures et leurs niveaux d'incertitude peuvent ensuite être modélisés de manière cohérente et intégrés mathématiquement. Par exemple, toutes les mesures peuvent être représentées comme des observations dans un modèle probabiliste graphique et le résultat de la prédiction peut être déduit en estimant la solution maximale a posteriori (MAP). Comme les enquêteurs recueilleront des données annotées par des cliniciens, les enquêteurs s'attendent à ce que les paramètres du modèle puissent être initialisés et entraînés efficacement. Les chercheurs exploreront également la formulation de la tâche de prédiction en tant que problème de classification et étudieront l'utilisation de plusieurs réseaux de neurones convolutionnels co-formés, chacun ne traitant que des données d'image ou de génome, pour effectuer la classification.
4. Évaluation L'aire sous la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) (AUC) sera le critère principal pour évaluer la précision de la prédiction de notre outil de prédiction des métastases. Actuellement, la meilleure performance de prédiction des métastases du cancer du sein en utilisant uniquement des données d'imagerie est rapportée, l'aire sous la courbe (AUC) était d'environ 55 % pour le risque de rechute et de prolifération basé sur le test du gène PAM50. Sur la base de notre enquête, aucune méthode n'a encore été proposée pour utiliser les données génomiques pour la prédiction des métastases du cancer du sein, bien que l'évolution génomique des métastases et des rechutes du cancer du sein ait été activement étudiée. Les enquêteurs s'attendent à ce que la précision de la prédiction augmente d'au moins 5 % à 10 % après que les enquêteurs aient combiné les données d'imagerie et les données génomiques.

Récemment, Mobadersany et al. a rapporté que le réseau neuronal convolutif de survie (SCNN) peut surpasser le modèle de référence manuel de qualité histologique en combinant des images de pathologie et des biomarqueurs génomiques pour prédire l'issue du gliome. Les auteurs ont utilisé l'indice c de Harrell du point de vue de l'analyse de survie pour mesurer la précision de la prédiction. L'indice c médian a atteint 0,75 en utilisant le SCNN. Alors que le cancer du sein est très différent du gliome et que l'ASC est différente de l'indice c de Harrell, cet article a démontré un exemple positif de combinaison de données d'image et de données génomiques dans la prédiction de l'évolution du cancer.

Veuillez noter qu'il faudra beaucoup plus de temps pour observer les résultats cliniques complets des 400 patients que les chercheurs prévoient de recruter dans ce projet. Les enquêteurs prévoient de rechercher des fonds supplémentaires pour poursuivre notre étude après avoir terminé ce projet.