Использование данных визуализации и геномных данных для прогнозирования метастазирования рака молочной железы после лечения

Фон

Рак молочной железы является второй по значимости причиной смерти женщин во всем мире. По статистике ВОЗ, в 2015 году только от рака молочной железы умерло 571 000 женщин. В Гонконге рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака среди женщин.

В настоящее время стандартный протокол лечения рака молочной железы состоит из хирургического вмешательства (мастэктомия), химиотерапии, лучевой терапии и, возможно, гормонотерапии или таргетной терапии в зависимости от наличия или отсутствия в опухолевых клетках определенных рецепторов гормонов, таких как рецепторы эстрогена (ER), рецепторы прогестерона. (PR) или человеческий эпидермальный рецептор 2 (HER2). Стандартный протокол направлен на удаление опухоли и уничтожение всех оставшихся опухолевых клеток. Лечение обычно корректируется в зависимости от переносимости пациентов и общего состояния здоровья. Стандартный протокол до сих пор был очень эффективным при лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии. Пятилетняя относительная выживаемость может быть выше 90%, если лечение пациентов проводится достаточно рано. Но все еще очень сложно лечить пациентов со средней или поздней стадией рака молочной железы, особенно с метастазами. Для пациентов с метастазами 5-летняя относительная выживаемость падает примерно до 20%. Есть две основные причины этого падения.

Хотя все виды рака молочной железы начинаются с одного и того же органа, эволюция раковых клеток проявляется по-разному у разных пациентов. Это особенно верно, когда рак молочной железы прогрессирует до средней или поздней стадии. Стандартный протокол, однако, основан на усредненной статистике пациентов и не полностью учитывает уникальность отдельных лиц. Например, пациенты с разным геномным фоном по-разному реагируют на одну и ту же дозу препарата и испытывают разные побочные эффекты. Таким образом, стратегии лечения на основе популяции не могут обеспечить эффективное, оптимальное лечение для каждого пациента, особенно для пациентов со средней или поздней стадией рака молочной железы.

Клиническим золотым стандартом диагностики рака является мультимодальная визуализация: маммография и УЗИ, а также патология биопсийной ткани. Визуализация была эффективна для выявления первичного рака молочной железы, но она становится менее эффективной для наблюдения за пациентами после лечения, поскольку их первичные опухоли и пораженные лимфатические узлы были удалены. Хотя врачи по-прежнему полагаются на скрининг таких органов, как легкие и печень, где были обнаружены метастазы, на основе изображений, чтобы контролировать своих пациентов после лечения, такие скрининговые тесты недостаточно чувствительны. Пациенты с более высоким риском метастазирования часто упускают наилучшую возможность для корректировки терапии до вторичного начала заболевания. Когда спустя несколько лет метастазы наблюдают в других частях тела, зачастую уже слишком поздно для какого-либо эффективного вмешательства.

Для пациентов, у которых рак молочной железы находится на ранней стадии, очень полезен стандартный протокол. Но для пациентов, у которых рак молочной железы уже находится на более поздних стадиях, стандартного протокола и инструментов мониторинга после лечения может быть недостаточно для эффективного контроля дальнейшего развития рака и предотвращения вторичного возникновения или метастазирования. Если мы сможем точно предсказать появление метастазов после лечения первичного рака, исследователи смогут скорректировать курс вмешательства в течение временного окна между лечением первичной опухоли и вторичным началом. Потенциально исследователи могут отсрочить или даже избежать метастазирования.

Многие исследования показали, что геномные изменения являются одними из наиболее важных факторов, инициирующих рак и контролирующих его прогрессирование и метастазы. Чтобы идентифицировать такие мутации, проекты секвенирования, такие как Атлас генома рака (TCGA) и Международный консорциум генома рака (ICGC), систематически изучали геномы и транскриптомы тысяч видов рака. В результате было идентифицировано множество мутаций, которые вызывают рак молочной железы. Но роль этих мутаций в метастазировании рака молочной железы до сих пор неясна.

Клинически существует некоторая связь между лечением первичной опухоли и риском возникновения вторичной опухоли. Например, известно, что женщины, получающие лучевую терапию после мастэктомии, имеют более высокий риск развития рака легких. Однако такие ассоциации слабы и не имеют клинически значимого значения.

В этом исследовании наша команда, специализирующаяся на хирургии, онкологии, радиологии, патологии, машинном обучении, анализе медицинских изображений, геномике отдельных клеток, анализе геномных данных и эволюции рака, будет решать задачу прогнозирования метастазов после лечения у пациентов с раком молочной железы. Члены нашей команды накопили клинический опыт и большой опыт соответствующей работы в таких областях, как лечение и прогнозирование рака молочной железы, мультимодальный анализ изображений для обнаружения и диагностики рака, а также прогнозирование рецидива глиобластомы путем выявления ключевых особенностей эволюции рака. Основываясь на нашем обширном опыте, исследователи предполагают, что объединение данных мультимодальной визуализации и геномных данных, собранных как во время постановки диагноза, так и в течение периода наблюдения после лечения, предоставит достаточную информацию для прогнозирования риска метастазирования, несмотря на неполное понимание основных биологических механизмов. Методы, основанные на машинном обучении, уже продемонстрировали большой потенциал в решении проблемы гетерогенности среди онкологических больных, что позволило создать единый инструмент для прогнозирования риска метастазирования после лечения.

Такая модель прогнозирования, после того как она будет разработана и проверена, позволит врачам вносить коррективы в лечение пациентов. Прежде чем получить полное представление о биологическом механизме метастазирования, такой инструмент прогнозирования мог бы предложить эффективный способ выбора наилучшего лечения для улучшения качества жизни каждого пациента и увеличения продолжительности его жизни.

Что еще более важно, такой метод прогнозирования должен быть потенциально применим к другим типам рака. Если это так, это окажет огромное влияние на клиническую практику лечения рака и мониторинг после лечения.

Методология и план сотрудничества

1. Дизайн исследования Чтобы максимально использовать имеющиеся данные, исследователи проведут ретроспективное исследование, смешанное с пилотной фазой проспективного исследования. В ретроспективном исследовании исследователи будут использовать общедоступные изображения и геномные данные пациентов с раком молочной железы до и после лечения для проведения анализа изображений, выбора признаков и построения предикторов. Чтобы компенсировать отсутствие совпадающих изображений и геномных данных в общедоступной базе данных, исследователи дополнят ее новыми данными, собранными в пилотном проспективном исследовании, для которого исследователи наберут 400 пациентов с раком молочной железы. Все они прошли хирургическое лечение плюс химиотерапию и/или лучевую терапию, а изображения и геномные данные будут собраны во время постановки диагноза. Сопоставленные геномные данные для этих пациентов затем будут собираться ежегодно на срок до 4 лет. Предполагая, что частота метастазирования составляет 15% в течение 5 лет, около 60 пациентов будут иметь метастазы во время исследования. Собранные данные и метаданные клинических результатов будут использоваться для оценки точности модели прогнозирования и в будущих исследованиях.

2. Сбор данных BGI Ltd. спонсирует этот проект. Как поясняется в их сопроводительном письме, BGI предоставит нам данные визуализации и геномные данные от 200 пациентов с раком молочной железы для построения прогностической модели. Эта поддержка обеспечит прочную основу для получения достаточного количества данных.

   Доктор Винг Чеонг Чан является хирургом молочной железы в больнице Северного округа (NDH), а также хирургом, отвечающим за операции на груди во всем Восточном кластере новых территорий Управления больниц (NTEC). Как почетный клинический ассистент профессор кафедры хирургии CUHK, д-р Чан уже долгое время тесно сотрудничает с профессорами Йео и д-ром Цзе в области диагностики и лечения рака молочной железы. Его отделение ежегодно оперирует около 260 больных раком молочной железы. Он будет отвечать за набор 200 пациентов с раком молочной железы с положительным или отрицательным статусом ER / PR на постоянной основе, предоставляя образцы свежей опухолевой ткани и крови для сбора геномных данных. Профессор Винни Йео — клинический онколог в больнице принца Уэльского (PWH) CUHK. Ежегодно она лечит в среднем более 500 больных раком молочной железы, в том числе прооперированных в NDH. Она будет отвечать за наблюдение за 200 пациентами с раком молочной железы, набранными после операций и другого лечения, и будет собирать образцы крови в течение последующего периода. Она предоставит соответствующие анонимные клинические данные для создания инструмента прогнозирования, а также предоставит клинические отзывы о прогностических функциях, которые команда HKUST извлечет из изображений и геномных данных.

   Профессор Винни Чу, рентгенолог, и доктор Гэри Це, патологоанатом из PWH, предоставят помеченные маммограммы, ультразвуковые изображения и изображения биопсийной ткани вместе с данными биомаркеров для тех же 200 пациентов. Затем они через определенные промежутки времени будут предоставлять последующие изображения и другие данные скрининговых испытаний. Некоторые пациенты получат МРТ-сканы, которые также будут включены в данные для прогнозирования на основе изображений. Все данные пациентов будут обезличены. Доктор Чан и профессор ЙЕО предоставят клинические отзывы о прогностических функциях. См. Приложение 2 для стандартного протокола получения изображения.

   Профессор Анджела Ву, эксперт по геномике и развитию технологий в Отделе наук о жизни и Департаменте химической и биологической инженерии HKUST, будет работать над подготовкой образцов и сбором данных о геноме. Она соберет геномные данные для аналитической группы. Профессор Ву обладает обширным опытом в области геномики и, в частности, в области геномного анализа и разработки технологий, о чем свидетельствуют ее публикации. Ее команда проведет полноэкзомное секвенирование (WES) и объемное секвенирование РНК опухолей пациентов, чтобы выявить ключевые мутации в областях, кодирующих белок, и взаимосвязь между этими мутациями и экспрессией генов. В конвейере WES и RNA-seq будут использоваться стандартные процедуры выделения ДНК и РНК с последующим секвенированием парных концов Illumina. Бесклеточное секвенирование ДНК также будет проводиться ежегодно для каждого пациента после операции для количественного определения ДНК опухоли в крови пациента. Исследователи попытаются сопоставить результаты с морфологическими изменениями с течением времени, как описано с помощью визуализации. Внеклеточная ДНК будет извлечена с использованием адаптированных протоколов, которые были оптимизированы и проверены в лаборатории профессора Ву.

3. Анализ данных и построение предикторов Аналитическая группа состоит из четырех профессоров инженерных наук и биологических наук. Они проанализируют мультимодальные данные визуализации и геномные данные, создадут унифицированный предиктор и оценят его эффективность.

   1. Анализ изображений Профессор Тим Ченг является экспертом в области анализа содержимого изображений с использованием машинного обучения. Его команда недавно разработала сверточные нейронные сети для обнаружения и диагностики рака простаты по изображениям МРТ. Профессор Альберт Чанг специализируется на анализе медицинских изображений с 20-летним опытом. Профессор Вейчуань Юй является экспертом в области анализа ультразвуковых изображений. Они будут совместно анализировать маммограммы, ультразвуковые изображения, изображения патологий и, возможно, изображения МРТ с целью извлечения связанных с метастазами характеристик изображения, которые можно использовать в предсказателе. Кандидатами являются коэффициенты двумерного вейвлет-преобразования, матрица совпадения уровней серого и локальные бинарные и троичные шаблоны, которые оказались полезными при обнаружении аномалий. Используя изображения, которые имеют достоверные данные, будут извлечены репрезентативные характеристики изображения, чтобы помочь дифференцировать нормальные, доброкачественные и злокачественные ткани. Мы также изучим различные классификаторы, такие как искусственные нейронные сети, случайный лес и метод опорных векторов, на предмет их эффективности в сегментации изображений груди на основе извлеченных признаков. Исследователи будут использовать глубокие сверточные нейронные сети, такие как U-net и ResNet, для выполнения сегментации изображения. Результаты сегментации, полученные с помощью методов, основанных на признаках, и методов, основанных на глубоком обучении, будут объединены в рамках вероятностной структуры, такой как метод марковского случайного поля. Это должно позволить связать их выходные данные в предсказателе.

      Короче говоря, исследователи развернут набор инструментов, содержащий самые современные методы анализа медицинских изображений, и объединят их. Исследователи обсудят извлеченные особенности изображения с клинической командой для обратной связи.

   2. Анализ геномных данных Данные генома будут анализироваться группой, состоящей из профессора Цзигуанга Вана, вычислительного биолога, и профессора Вейчуана Ю, имеющего опыт в области полногеномных ассоциаций. проф. Тим Ченг и Альберт Чанг также внесут свой вклад в эту часть исследования, применяя машинное обучение к данным генома. Профессор Ван показал, что определенные мутации опухолей головного мозга, наблюдаемые на ранних стадиях развития рака, можно использовать для прогнозирования результатов лечения. Эти методы будут адаптированы к данным о раке молочной железы, чтобы прогнозировать метастазирование опухоли. Кроме того, исследователи обнаружили в предварительном исследовании, что изменение числа копий ERBB2 при раке молочной железы демонстрирует сильную связь с метастазами в головной мозг. Это наблюдение будет подтверждено и подтверждено последующей работой в этом предлагаемом исследовании. После того, как исследователи выберут особенности генома в качестве целей, они будут работать вместе с клинической командой, чтобы разобраться в медицинских последствиях.
   3. Создание предиктора метастазирования Исследователи планируют сформулировать задачу прогнозирования как задачу статистического вывода с байесовской вероятностной структурой. Затем все измерения и их уровни неопределенности могут быть последовательно смоделированы и математически интегрированы. Например, все измерения могут быть представлены как наблюдения в графической вероятностной модели, а результат предсказания может быть выведен путем оценки максимального апостериорного (MAP) решения. Поскольку исследователи будут собирать данные, аннотированные клиницистами, исследователи ожидают, что параметры модели можно будет эффективно инициализировать и обучить. Исследователи также изучат формулировку задачи прогнозирования как проблему классификации и исследуют использование нескольких совместно обученных сверточных нейронных сетей, каждая из которых обрабатывает только данные изображения или генома для выполнения классификации.
4. Оценка Площадь под кривой рабочей характеристики приемника (ROC) (AUC) будет основным критерием для оценки точности прогнозирования нашего инструмента прогнозирования метастазов. В настоящее время сообщается о наилучшей эффективности прогнозирования метастазов рака молочной железы только с использованием данных визуализации, площадь под кривой (AUC) составляла около 55% для риска рецидива и пролиферации на основе анализа гена PAM50. Основываясь на нашем обзоре, еще не было предложено никакого метода использования геномных данных для прогнозирования метастазирования рака молочной железы, хотя геномная эволюция метастазирования и рецидива рака молочной железы активно исследуется. Исследователи ожидают, что точность предсказания должна увеличиться как минимум на 5-10% после того, как исследователи объединят как данные визуализации, так и геномные данные.

Недавно Mobadersany et al. сообщил, что сверточная нейронная сеть выживания (SCNN) может превзойти ручную базовую модель гистологического уровня, комбинируя изображения патологии и геномные биомаркеры при прогнозировании исхода глиомы. Авторы использовали индекс c Харрелла с точки зрения анализа выживаемости для измерения точности прогноза. Медианный индекс c достиг 0,75 при использовании SCNN. Хотя рак молочной железы очень отличается от глиомы, а AUC отличается от индекса c Харрелла, в этой статье продемонстрирован положительный пример объединения данных изображения и геномных данных для прогнозирования исхода рака.

Обратите внимание, что для наблюдения за полными клиническими исходами у 400 пациентов, которых исследователи планируют привлечь к участию в этом проекте, потребуется гораздо больше времени. Исследователи планируют изыскать дополнительное финансирование для продолжения нашего исследования после завершения этого проекта.