Uso de datos de imágenes y datos genómicos para predecir la metástasis del cáncer de mama después del tratamiento

Fondo

El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte en mujeres en todo el mundo. Según las estadísticas de la OMS, 571.000 mujeres fallecieron en 2015 solo por cáncer de mama. En Hong Kong, el cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres.

Actualmente, el protocolo estándar en el tratamiento del cáncer de mama consiste en cirugía (mastectomía), quimioterapia, radioterapia y posiblemente terapia hormonal o terapia dirigida dependiendo de la presencia o ausencia en las células tumorales de ciertos receptores hormonales como los receptores de estrógeno (RE), los receptores de progesterona (PR), o receptor epidérmico humano 2 (HER2). El protocolo estándar tiene como objetivo extirpar el tumor y matar las células tumorales restantes. El tratamiento suele ajustarse en función de la tolerancia y el estado general de salud de los pacientes. Hasta ahora, el protocolo estándar ha sido muy eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. La tasa de supervivencia relativa a 5 años puede ser superior al 90 % si los pacientes reciben un tratamiento lo suficientemente temprano. Pero todavía es muy difícil tratar a pacientes con cáncer de mama en etapa media o tardía, especialmente aquellas con enfermedad metastásica. Para los pacientes con metástasis, la tasa de supervivencia relativa a los 5 años se reduce a alrededor del 20 %. Hay dos razones principales para esta caída.

Si bien todos los cánceres de mama se originan en el mismo órgano, la evolución de las células cancerosas muestra diferentes patrones en diferentes pacientes. Esto es especialmente cierto cuando los cánceres de mama están avanzados en etapas intermedias o tardías. El protocolo estándar, sin embargo, se basa en estadísticas de pacientes promediadas y no tiene en cuenta completamente la singularidad de los individuos. Por ejemplo, los pacientes con antecedentes genómicos diferentes responden de manera diferente a la misma dosis de fármaco y experimentan efectos secundarios diferentes. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento basadas en la población no pueden proporcionar un tratamiento óptimo y efectivo para todos los pacientes, especialmente para los pacientes con cáncer de mama en etapa media o tardía.

El estándar de oro clínico para el diagnóstico del cáncer son las imágenes multimodales: mamografía y ecografía, además de patología del tejido de la biopsia. Las imágenes han sido efectivas en la detección de cánceres de mama primarios, pero se vuelven menos efectivas para monitorear a las pacientes después del tratamiento debido a que se extirparon los tumores primarios y los ganglios linfáticos afectados. Si bien los médicos aún confían en la detección basada en imágenes de órganos como los pulmones y el hígado donde se han establecido metástasis para monitorear a sus pacientes después del tratamiento, tales pruebas de detección no son lo suficientemente sensibles. Los pacientes con mayor riesgo de metástasis a menudo pierden la mejor ventana de oportunidad para el ajuste de la terapia antes del inicio secundario. Cuando se observa metástasis en otras partes del cuerpo unos años más tarde, a menudo ya es demasiado tarde para cualquier intervención eficaz.

Para las pacientes cuyos cánceres de mama se encuentran en una etapa temprana, el protocolo estándar es muy útil. Pero para las pacientes cuyos cánceres de mama ya están más avanzados, el protocolo estándar y las herramientas de seguimiento posteriores al tratamiento pueden no ser suficientes para controlar eficazmente el desarrollo posterior del cáncer y evitar la aparición secundaria o la metástasis. Si podemos predecir con precisión la aparición de metástasis después de tratar el cáncer primario, los investigadores podrán ajustar el curso de la intervención durante la ventana de tiempo entre el tratamiento del tumor primario y el inicio secundario. Potencialmente, los investigadores pueden retrasar o incluso evitar la metástasis.

Muchos estudios han demostrado que las alteraciones genómicas se encuentran entre los impulsores más importantes que inician el cáncer y controlan su progresión y metástasis. Para identificar tales mutaciones, proyectos de secuenciación como el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) han estudiado sistemáticamente los genomas y transcriptomas de miles de cánceres. Como resultado, se han identificado muchas mutaciones que provocan cáncer de mama. Pero los roles de esas mutaciones en la metástasis del cáncer de mama aún no están claros.

Clínicamente, existen algunas asociaciones entre los tratamientos de tumores primarios y el riesgo de aparición secundaria. Por ejemplo, se sabe que las mujeres que reciben radioterapia después de una mastectomía tienen un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, tales asociaciones son débiles y no tienen implicaciones clínicamente procesables.

En este estudio, nuestro equipo especializado en cirugía, oncología, radiología, patología, aprendizaje automático, análisis de imágenes médicas, genómica unicelular, análisis de datos genómicos y evolución del cáncer abordará el desafío de predecir la metástasis posterior al tratamiento en pacientes con cáncer de mama. Los miembros de nuestro equipo cuentan con experiencia clínica consolidada y un sólido historial de trabajo relevante en áreas que incluyen el tratamiento y el pronóstico del cáncer de mama, el análisis de imágenes multimodal para la detección y el diagnóstico del cáncer y la predicción de la recaída del glioblastoma mediante la identificación de características clave de la evolución del cáncer. Sobre la base de nuestra amplia experiencia, los investigadores plantean la hipótesis de que la combinación de datos de imágenes multimodales y datos genómicos, recopilados tanto en el momento del diagnóstico como durante el período de seguimiento posterior al tratamiento, proporcionará información suficiente para predecir el riesgo de metástasis a pesar de un comprensión incompleta de los mecanismos biológicos subyacentes. Los métodos basados ​​en el aprendizaje automático ya han demostrado un gran potencial para abordar el problema de la heterogeneidad entre los pacientes con cáncer, lo que hace posible construir una herramienta unificada para predecir el riesgo de metástasis posterior al tratamiento.

Dicho modelo de predicción, una vez desarrollado y validado, permitirá a los médicos realizar ajustes en el tratamiento de los pacientes. Antes de obtener una visión completa del mecanismo biológico detrás de la metástasis, una herramienta de predicción de este tipo ofrecería una forma eficaz de elegir el mejor tratamiento para mejorar la calidad de vida de cada paciente y prolongar su esperanza de vida.

Más importante aún, dicha técnica de predicción debería ser potencialmente generalizable a otros tipos de cáncer. Si es así, tendría un enorme impacto en la práctica clínica en el tratamiento del cáncer y el seguimiento posterior al tratamiento.

Metodología y Plan de Colaboración

1. Diseño del estudio Para maximizar el uso de los datos existentes, los investigadores llevarán a cabo un estudio retrospectivo combinado con la fase piloto de un estudio prospectivo. En el estudio retrospectivo, los investigadores utilizarán imágenes disponibles públicamente y datos genómicos de pacientes con cáncer de mama antes y después del tratamiento para realizar análisis de imágenes, selección de características y construcción de predictores. Para compensar la falta de datos genómicos y de imágenes coincidentes en la base de datos pública, los investigadores la complementarán con nuevos datos recopilados en un estudio prospectivo piloto para el que los investigadores reclutarán a 400 pacientes con cáncer de mama. Todos habrán sido sometidos a tratamiento quirúrgico más quimioterapia y/o radioterapia, y se habrán recogido imágenes y datos genómicos en el momento del diagnóstico. Los datos genómicos coincidentes de esos pacientes se recopilarán anualmente durante un máximo de 4 años. Suponiendo una incidencia de metástasis del 15 % en 5 años, alrededor de 60 de los pacientes experimentarán metástasis durante el estudio. Los datos recopilados y los metadatos de los resultados clínicos se utilizarán para evaluar la precisión del modelo de predicción y en estudios futuros.

2. Recopilación de datos BGI Ltd. patrocina este proyecto. Como se explica en su carta de apoyo, BGI proporcionará datos de imágenes y datos genómicos de 200 pacientes con cáncer de mama para que construyamos el modelo de predicción. Ese apoyo proporcionará una base sólida para obtener datos suficientes.

   El Dr. Wing Cheong Chan es cirujano de senos en el North District Hospital (NDH) y también es el cirujano a cargo de la cirugía de senos para todo el New Territories East Cluster (NTEC) de la Autoridad del Hospital. Como Profesor Asistente Clínico Honorario en el Departamento de Cirugía de CUHK, el Dr. Chan ya ha estado trabajando de cerca con el Prof. Yeo y el Dr. Tse en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama durante mucho tiempo. Su división lleva a cabo cirugías en alrededor de 260 pacientes con cáncer de mama cada año. Será responsable de reclutar a 200 pacientes con cáncer de mama con estado ER/PR positivo o negativo de forma continua, proporcionando tejido tumoral fresco y muestras de sangre para la adquisición de datos genómicos. La Prof. Winnie Yeo es oncóloga clínica en el Hospital Prince of Wales (PWH) de CUHK. Ella maneja un promedio de más de 500 pacientes con cáncer de mama cada año, incluidos los operados en el NDH. Ella será responsable de monitorear a las 200 pacientes con cáncer de mama reclutadas después de sus cirugías y otros tratamientos, y recolectará muestras de sangre durante el período de seguimiento. Ella proporcionará datos clínicos anónimos relevantes para construir la herramienta de predicción y también brindará comentarios clínicos sobre las características predictivas que el equipo de HKUST extraerá de las imágenes y los datos genómicos.

   La profesora Winnie Chu, radióloga, y el Dr. Gary Tse, patólogo, ambos en PWH, proporcionarán mamografías etiquetadas, imágenes de ultrasonido e imágenes de tejido de biopsia junto con datos de biomarcadores para los mismos 200 pacientes. Luego, proporcionarán imágenes posteriores y otros datos de pruebas de detección a intervalos. Algunos pacientes recibirán resonancias magnéticas, que también se incluirán en los datos para la predicción basada en imágenes. Todos los datos del paciente serán anonimizados. El Dr. Chan y el Prof. YEO proporcionarán comentarios clínicos sobre las características predictivas. Consulte el Apéndice 2 para conocer el protocolo estándar de adquisición de imágenes.

   La profesora Angela Wu, experta en genómica y desarrollo tecnológico en la División de Ciencias de la Vida y el Departamento de Ingeniería Química y Biológica de HKUST, trabajará en la preparación de muestras y la recopilación de datos del genoma. Ella recopilará los datos genómicos para el equipo de análisis. La Prof. Wu tiene una amplia experiencia en genómica y, en particular, en el área de análisis genómico y desarrollo de tecnología, como lo demuestran sus publicaciones. Su equipo realizará la secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación masiva de ARN de los tumores de los pacientes para permitir la identificación de mutaciones clave en las regiones codificantes de proteínas y la relación entre esas mutaciones y la expresión génica. La tubería WES y RNA-seq empleará procedimientos estándar de extracción de ADN y ARN seguidos de secuenciación de Illumina de dos extremos. La secuenciación del ADN libre de células también se realizará anualmente para cada paciente después de la cirugía para cuantificar el ADN del tumor en la sangre del paciente. Los investigadores intentarán correlacionar los resultados con los cambios morfológicos a lo largo del tiempo, tal como se describe en las imágenes. El ADN libre de células se extraerá utilizando protocolos adaptados que han sido optimizados y validados en el laboratorio del Prof. Wu.

3. Análisis de datos y construcción de predictores El equipo de análisis está formado por cuatro profesores de ingeniería y ciencias de la vida. Analizarán los datos de imágenes multimodales y los datos genómicos, construirán un predictor unificado y evaluarán su desempeño.

   1. Análisis de imágenes El Prof. Tim Cheng es un experto en análisis de contenido de imágenes mediante aprendizaje automático. Su equipo ha desarrollado recientemente redes neuronales convolucionales para detectar y diagnosticar el cáncer de próstata a partir de imágenes de resonancia magnética. El Prof. Albert Chung se especializa en análisis de imágenes médicas con aproximadamente 20 años de experiencia. El Prof. Weichuan Yu es experto en el análisis de imágenes de ultrasonido. Analizarán conjuntamente las mamografías, las imágenes de ultrasonido, las imágenes de patología y posiblemente las imágenes de resonancia magnética con el objetivo de extraer las características de imagen asociadas con la metástasis que se pueden usar en el predictor. Los candidatos son los coeficientes de transformada de wavelet 2D, la matriz de coocurrencia de nivel de gris y los patrones binarios y ternarios locales que han demostrado ser útiles para detectar anomalías. Usando imágenes que tienen la verdad básica, se extraerán características de imágenes representativas para ayudar a diferenciar los tejidos normales, benignos y malignos. También investigaremos diferentes clasificadores, como redes neuronales artificiales, bosques aleatorios y máquinas de vectores de soporte, por su efectividad en la segmentación de imágenes de senos en función de las características extraídas. Los investigadores utilizarán redes neuronales convolucionales profundas como U-net y ResNet para realizar la segmentación de imágenes. Los resultados de segmentación obtenidos de los métodos basados ​​en características y de los métodos basados ​​en aprendizaje profundo se fusionarán bajo un marco probabilístico como el método de campo aleatorio de Markov. Eso debería permitir acoplar su salida en el predictor.

      En resumen, los investigadores desplegarán una caja de herramientas que contiene métodos de análisis de imágenes médicas de última generación y los combinarán. Los investigadores analizarán las características de la imagen extraída con el equipo clínico para recibir comentarios.

   2. Análisis de datos genómicos Los datos del genoma serán analizados por un equipo formado por el Prof. Jiguang Wang, biólogo computacional, y el Prof. Weichuan Yu, con experiencia en asociación de todo el genoma. profes. Tim Cheng y Albert Chung también contribuirán a esta parte del estudio aplicando el aprendizaje automático a los datos del genoma. El Prof. Wang ha demostrado que ciertas mutaciones de tumores cerebrales observadas en etapas tempranas del desarrollo del cáncer pueden usarse para predecir los resultados del tratamiento. Esos métodos se adaptarán a los datos de cáncer de mama para predecir la metástasis tumoral. Además, los investigadores encontraron en un estudio preliminar que un cambio en el número de copias en ERBB2 en el cáncer de mama muestra una fuerte asociación con la metástasis cerebral. Esta observación será posteriormente validada y justificada por el trabajo de seguimiento en este estudio propuesto. Después de que los investigadores seleccionen las características del genoma como objetivos, trabajarán juntos con el equipo clínico para resolver las implicaciones médicas.
   3. Construcción de un predictor de metástasis Los investigadores planean formular la tarea de predicción como un problema de inferencia estadística con un marco probabilístico bayesiano. Todas las mediciones y sus niveles de incertidumbre se pueden modelar e integrar matemáticamente de manera uniforme. Por ejemplo, todas las medidas se pueden representar como observaciones en un modelo probabilístico gráfico y el resultado de la predicción se puede inferir estimando la solución máxima a posteriori (MAP). Como los investigadores recopilarán datos anotados por los médicos, esperan que los parámetros del modelo se puedan inicializar y entrenar de manera efectiva. Los investigadores también explorarán la formulación de la tarea de predicción como un problema de clasificación e investigarán el uso de múltiples redes neuronales convolucionales entrenadas conjuntamente, cada una de las cuales procesa solo datos de imagen o genoma, para realizar la clasificación.
4. Evaluación El área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristic) (AUC) será el criterio principal para evaluar la precisión de predicción de nuestra herramienta de predicción de metástasis. Actualmente, se informa el mejor rendimiento de la predicción de metástasis del cáncer de mama utilizando solo datos de imágenes, el área bajo la curva (AUC) fue de aproximadamente el 55% para el riesgo de recaída y proliferación basado en el ensayo del gen PAM50. Según nuestra encuesta, aún no se ha propuesto ningún método para usar datos genómicos para la predicción de metástasis del cáncer de mama, aunque se ha investigado activamente la evolución genómica de la metástasis y la recaída del cáncer de mama. Los investigadores esperan que la precisión de la predicción aumente al menos entre un 5 % y un 10 % después de que los investigadores combinen los datos de imágenes y los datos genómicos.

Recientemente, Mobadersany et al. ha informado que la red neuronal convolucional de supervivencia (SCNN) puede superar el modelo de referencia de grado histológico manual mediante la combinación de imágenes patológicas y biomarcadores genómicos para predecir el resultado del glioma. Los autores utilizaron el índice c de Harrell desde la perspectiva del análisis de supervivencia para medir la precisión de la predicción. El índice c mediano ha alcanzado 0,75 utilizando la SCNN. Si bien el cáncer de mama es muy diferente del glioma y el AUC es diferente del índice c de Harrell, este artículo ha demostrado un ejemplo positivo de combinación de datos de imágenes y datos genómicos en la predicción del resultado del cáncer.

Tenga en cuenta que llevará mucho más tiempo observar los resultados clínicos completos de los 400 pacientes que los investigadores planean reclutar en este proyecto. Los investigadores planean buscar financiamiento adicional para continuar nuestro estudio después de terminar este proyecto.