LY3200882 et capécitabine dans le cancer colorectal activé par le TGF-bêta résistant avancé (EORTC1615)

Critère d'intégration:

1. Preuve histologique ou cytologique de CCR ;
2. Progression de la maladie ou rechute après au moins une ligne de traitement pour le CCR avancé avec une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine en monothérapie ou en association (les associations avec l'oxaliplatine, l'irinotécan, le bevacizumab et le cetuximab/panitumumab sont autorisées) ;
3. Documentation écrite de la signature du gène de type signature TGF-β activé, telle que déterminée par le test validé d'Agendia ;
4. Âge ≥ 18 ans ;
5. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit ;
6. Statut de performance de l'OMS ≤ 1 ;
7. FEVG ≥ 55 % ;
8. Capable et disposé à subir un prélèvement sanguin pour analyse PK et PD ;
9. Capable et disposé à subir des biopsies tumorales avant le début, pendant le traitement et à la fin du traitement
10. Espérance de vie ≥ 3 mois permettant un suivi adéquat de l'évaluation de la toxicité et de l'activité anti-tumorale ;
11. Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1 (maladie mesurable pour la phase II ; maladie évaluable suffisante pour la phase I) ;

12. Valeurs de laboratoire de sécurité minimales acceptables

    1. NAN ≥ 1,5 x 109/L
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109 /L
    3. Fonction hépatique telle que définie par une bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN, ALAT et ASAT ≤ 3,0 x LSN, ou ALAT et ASAT ≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
    4. Fonction rénale telle que définie par la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
    5. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault ou MDRD) ;
13. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) pour les patientes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement avec des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la réception de la première dose de traitement expérimental ;
2. Déficit connu ou suspecté en dihydropirimidine déshydrogénase (mutant pour le génotype DPD*2A, le génotype 1236 GA, le génotype 1679TG et le génotype 2846A>T) ;
3. Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée ;
4. Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients précédemment traités ou non traités pour ces affections asymptomatiques en l'absence de corticothérapie sont autorisés à s'inscrire. Les métastases cérébrales doivent être stables avec vérification par imagerie (par ex. IRM ou TDM cérébrale (< 21 jours avant le début du traitement) effectuée lors du dépistage ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives). Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des antiépileptiques inducteurs enzymatiques ou des corticostéroïdes ;
5. Antécédents de maladie cardiaque, y compris infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association ou hypertension non contrôlée, anomalies cardiaques majeures, prédisposition à développer des anévrismes, y compris antécédents familiaux d'anévrismes, Syndrome de Marfan, valve aortique bicuspide ou signes de lésions des gros vaisseaux du cœur.
6. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du LY3200882 par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle) ;
7. Femme enceinte ou qui allaite ;
8. Radio- ou chimiothérapie au cours des 2 dernières semaines avant de recevoir la première dose du traitement expérimental. La radiothérapie palliative (1x 8Gy) est autorisée ;
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 2 dernières semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui n'auraient pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale précédente ;
10. Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques ou maladie infectieuse non contrôlée ;
11. Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou C ou patients de type VIH-1 ou VIH-2 connus pour le virus de l'immunodéficience humaine ;
12. Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'étude ;
13. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments ou excipients à l'étude.
14. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an (lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement) pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de LY3200882 et/ou de capécitabine. Plus d'informations sont disponibles dans la section 5.2.4.
15. Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des moyens contraceptifs, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini à la section 5.2.4.