LY3200882 és Capecitabine a fejlett rezisztens TGF-béta aktivált vastag- és végbélrákban (EORTC1615)

Bevételi kritériumok:

1. a CRC szövettani vagy citológiai bizonyítéka;
2. Betegség progressziója vagy relapszusa előrehaladott CRC legalább egy kezelési vonalán, fluorpirimidin tartalmú kemoterápiával, önmagában vagy kombinációban (oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal és cetuximab/panitumumab kombinációi megengedettek);
3. Az aktivált TGF-β aláírás-szerű génaláírás írásos dokumentációja, amelyet az Agendia validált tesztje határoz meg;
4. Életkor ≥ 18 év;
5. Képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni;
6. WHO teljesítmény státusz ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55%;
8. Képes és hajlandó vérmintát venni PK és PD elemzéshez;
9. Képes és hajlandó tumorbiopsziát venni a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés végén
10. Várható élettartam ≥ 3 hónap, amely lehetővé teszi a toxicitás értékelésének és a daganatellenes aktivitás megfelelő nyomon követését;
11. Értékelhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint (mérhető betegség a fázis II részhez; értékelhető betegség elegendő az I. fázishoz);

12. Minimálisan elfogadható biztonsági laboratóriumi értékek

    1. ANC ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 109 /L
    3. A májfunkció meghatározása szerint a szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT és ASAT ≤ 3,0 x ULN, vagy ALAT és ASAT ≤ 5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
    4. Vesefunkció meghatározása szerint a szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet vagy MDRD alapján);
13. Negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes nőbetegeknél.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül;
2. Ismert vagy feltételezett dihidropirimidin-dehidrogenáz hiány (mutáns a DPD*2A genotípushoz, 1236 GA genotípushoz, 1679TG genotípushoz és 2846A>T genotípushoz);
3. Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális betegség;
4. Tünetekkel járó agyi metasztázis. Kortikoszteroid-terápia hiányában tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek jelentkezhetnek. Az agyi metasztázisnak stabilnak kell lennie képalkotó vizsgálattal (pl. agyi MRI vagy CT (<21 nappal a kezelés megkezdése előtt), amelyet a szűrés során fejeztek be, és nem mutatták ki a progresszív agyi áttétek jelenlegi jeleit. A betegek nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket vagy kortikoszteroidokat;
5. Szívbetegség a kórtörténetben, beleértve a szívinfarktust a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, instabil angina pectoris, New York Heart Association III/IV. osztályú pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan magas vérnyomás, súlyos szívelégtelenség, hajlam az aneurizmák kialakulására, beleértve a családban előfordult aneurizmákat, Marfan-szindróma, kéthúsú aortabillentyű vagy a szív nagy ereinek károsodásának bizonyítéka.
6. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális LY3200882 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció);
7. terhes vagy szoptató nő;
8. Radio- vagy kemoterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 2 héten belül. Palliatív sugárzás (1x 8Gy) megengedett;
9. Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti utolsó 2 hét során jelentős műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak volna fel teljesen a korábbi műtétből;
10. Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikumot igényel, vagy kontrollálatlan fertőző betegség;
11. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy C szerepel, vagy HIV-1 vagy HIV-2 típusú humán immunhiány vírus ismert;
12. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelő a tanulmányhoz;
13. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben.
14. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek sikertelenségének aránya évi <1% (következetesen és helyesen alkalmazva) a kezelési időszak alatt és az utolsó után legalább 90 napig adag LY3200882 és/vagy kapecitabin. További információ az 5.2.4. szakaszban található.
15. Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátlást alkalmaz, és beleegyezik a spermaadástól való tartózkodásra, az 5.2.4. pontban meghatározottak szerint.