Immunodiagnostic translationnel de l'AVC (TrImS) (TrImS)

Introduction

L'AVC est l'une des principales causes de mortalité, de morbidité et d'invalidité globales dans le monde. En 2010, il s'agissait de la deuxième cause de décès, tandis qu'en 2019, il se classait au troisième rang pour les années de vie ajustées sur l'incapacité (DALY) et au deuxième pour les personnes âgées de 50 ans et plus. L'AVC ischémique aigu (AIS) est l'une des principales causes de mortalité et de morbidité aux États-Unis, affectant plus de 800 000 adultes chaque année. À Hong Kong, c'est la quatrième cause de décès. Il est fréquemment précédé d'un accident ischémique transitoire (AIT) qui est un signe avant-coureur de futurs événements ischémiques cérébraux avec un risque d'AVC de 20 % dans les 90 jours.

L'AVC est associé à des processus ischémiques, inflammatoires, hémorragiques et athérosclérotiques liés à la perturbation de la barrière hémato-encéphalique et à l'augmentation des protéines et des acides nucléiques transmissibles par le sang. On estime que «la durée moyenne de l'évolution d'un AVC non lacunaire est de 10 heures (fourchette de 6 à 18 heures) et que le nombre moyen de neurones dans le cerveau antérieur humain est de 22 milliards. Chez les patients présentant un SIA typique de gros vaisseaux, 120 millions de neurones, 830 milliards de synapses et 714 km (447 miles) de fibres myélinisées sont perdus chaque heure. Chaque minute, 1,9 million de neurones, 14 milliards de synapses et 12 km (7,5 miles) de fibres myélinisées sont détruits. Par rapport au taux normal de perte de neurones dans le vieillissement cérébral, le cerveau ischémique vieillit de 3,6 ans par heure sans traitement ». Il existe également des preuves de telles lésions dans la circulation dans les minutes à quelques heures suivant un traumatisme majeur, y compris une blessure à la tête.

Le diagnostic rapide de l'AVC et sa classification étiologique en types d'AVC sont importants, car une intervention précoce appropriée entraîne une amélioration considérable des résultats. Premièrement, la détermination de la cause de l'AVC affecte le traitement immédiatement prescrit. Par exemple, une thrombolyse précoce est indiquée pour l'AIS mais contre-indiquée pour l'AVC hémorragique (HS). Un diagnostic d'AIS dans les 4,5 heures suivant l'apparition de l'AVC suivi d'une intervention thrombolytique en temps opportun améliore l'issue de l'AVC. Un traitement anticoagulant et antiplaquettaire est indiqué pour les AVC cardio-emboliques ou les AIT mais contre-indiqué pour les AVC athérogènes. Dans ce dernier cas, les antiplaquettaires sont recommandés. L'occlusion des gros vaisseaux est mieux traitée par chirurgie que par voie conservatrice. Les retards de diagnostic et d'intervention précoce comptent comme des DALY évitables, la morbidité, les dépenses de santé et la mortalité précoce.

Dans le monde développé, l'AVC est suspecté et détecté par les antécédents cliniques et l'examen et confirmé par diagnostic par imagerie cérébrovasculaire soit par CT et/ou IRM. Bien que la neuroimagerie présente la meilleure norme actuelle pour l'identification et la classification des AVC, elle est loin d'être optimale. La neuroimagerie ne fournit que des estimations grossières des dommages neurovasculaires, ne parvient pas à identifier la cause (AVC cryptogénique) dans 5 à 15 % des cas significatifs et fournit peu d'informations sur la physiopathologie cellulaire et moléculaire. Cela retarde à son tour le traitement précoce et limite la recherche d'agents potentiels pour la prévention et la récupération des AVC. De plus, l'absence d'une méthode objective pour déterminer l'apparition d'un AVC, par exemple chez les patients qui se réveillent avec un AVC suspecté, fait que 80 % des patients atteints de SIA ne reçoivent pas de thrombolyse. Par conséquent, il est nécessaire de comprendre la physiopathologie dynamique de l'AVC à un stade précoce.

Les biomarqueurs moléculaires tels que la troponine conventionnelle et à haute sensibilité ont transformé la détection et la stratification des risques des patients atteints de syndrome coronarien aigu. Cependant, aucun marqueur de ce type n'existe pour la détection précoce, le diagnostic, la classification et la stratification du risque d'AVC ou d'AIT. Au cours des dernières décennies, les chercheurs ont recherché des marqueurs d'AVC qui pourraient être utiles pour le dépistage, la détection, le diagnostic, la classification, la surveillance, la prédiction et le pronostic des AVC. De nombreux marqueurs candidats ont été identifiés, mais aucun n'a été suffisamment précis ou suffisamment précoce dans le développement de l'AVC pour trouver une place dans les soins cliniques.

Le grand défi consiste à identifier des biomarqueurs précoces et accessibles avec un haut niveau de précision pour détecter, diagnostiquer et différencier l'étiologie des AVC. Des découvertes technologiques récentes suggèrent que de nombreux marqueurs sanguins peuvent être détectés à la fois qualitativement et quantitativement dans l'haleine et la salive à l'aide d'immunodosage et de profilage spectral. Ces technologies donnent des résultats précis en quelques minutes à quelques secondes. Le défi n'est pas en aval dans le pipeline translationnel mais les découvertes en amont des marqueurs -omiques. Une fois découvertes, les technologies permettant de développer des tests rapides et des tests au point de service sont déjà en place.

Biomarqueurs spécifiques au cerveau dans l'AVC

La recherche de biomarqueurs significatifs dans l'AVC a été longue. Il comprend des approches génomiques, transcriptomiques, protéomiques, métaboliques et lipidomiques. Par exemple, des études récentes suggèrent que la transcriptomique du sang total peut permettre une différenciation précise de l'AIS. Les chercheurs de Ischemia Care Biomarkers of Acute Stroke Etiology (BASE) évaluent actuellement l'expression des gènes d'ARN dans le sang périphérique chez les patients victimes d'AVC se présentant dans les 30 heures suivant l'apparition de l'AVC (NCT02014896). BASE est une étude prospective multicentrique avec un recrutement estimé de 1100 patients adultes et 100 témoins appariés selon l'âge, le sexe et la comorbidité qui se présentent au service des urgences (SU) ou à l'hôpital avec une suspicion de SIA ou d'AIT. Les résultats de ces études sont attendus, mais à l'heure actuelle, il n'existe pas de plateforme de biomarqueurs précoces et précis pour guider la détection et le diagnostic des AVC.

Il y a eu une étude approfondie sur les biomarqueurs protéomiques spécifiques au cerveau des cellules gliales [par ex. protéine B de liaison au calcium S100 (S100B), protéine acide fibrillaire gliale (GFAP)] et cellules neuronales [par ex. ubiquitine C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1), énolase spécifique des neurones (NSE), produits de dégradation de la spectre alpha II (par ex. SBDP120, SBDP145 et SBDP150), protéine basique de la myéline (MBP), chaîne légère du neurofilament (NF-L), protéine tau, protéine de type visinine-1 (VLP 1), lésion du peptide NR2 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sang périphérique dans la recherche d'informations diagnostiques opportunes pour l'AVC [28]. Pourtant, aucun n'a trouvé sa place dans la pratique clinique.

Biomarqueurs non spécifiques dans l'AVC

Comme mentionné précédemment, l'AVC est associé à des processus génériques, non spécifiques, ischémiques, inflammatoires, hémorragiques et athérosclérotiques qui sont liés à la perturbation de la barrière hémato-encéphalique et à l'augmentation des protéines et des acides nucléiques transmissibles par le sang. Un examen détaillé des biomarqueurs d'AVC non spécifiques mais pertinents pour la pathologie dépasse le cadre de cette introduction. Cependant, une approche Omics devrait inclure une mention de la lipidomique.

La recherche sur la lipidomique dans l'AVC a inclus des approches lipidiques conventionnelles et avancées. Par exemple, il a été démontré que les sphingolipides, les phospholipides (y compris les espèces lyso et éther), les esters de cholestérol et les glycérolipides prédisent les événements cardiovasculaires futurs et la mort cardiovasculaire, mais pas avec un degré élevé de précision. L'ajout de sept espèces lipidiques à un modèle de base de 14 facteurs de risque et médicaments traditionnels a amélioré la prédiction des événements cardiovasculaires avec une statistique C de 0,680 à 0,700 (P

Le besoin clinique non satisfait

Les patients se présentent couramment aux urgences, aux cabinets de médecine générale, à la communauté, aux services préhospitaliers et hospitaliers avec suspicion d'AVC aigu où les retards de diagnostic entraînent des retards de traitement et des processus de soins de santé inefficaces. L'acuité clinique est variable et subjective. Des tests diagnostiques et pronostiques précis, objectifs, précoces, sûrs, peu invasifs sont nécessaires pour informer sur l'AVC. Les services d'urgence sont l'un des contextes les plus courants pour les présentations aiguës de ces maladies.

Questions sans réponse

De nombreuses questions sont actuellement sans réponse. Les petites protéines moléculaires et les acides nucléiques spécifiques au cerveau et à la pathologie peuvent-ils être détectés quantitativement dans la circulation (par ex. sang total, plasma) et salive quelques minutes à quelques heures après le début de l'AVC aigu et de l'AIT ? Ces détections ont-elles un rôle temporel, dynamique et mécaniste dans les processus ischémiques, inflammatoires, immunologiques, hémorragiques, apoptotiques, athéroscléreux, de récupération et de régénération impliqués dans les AVC et les AIT ? Les perturbations (élévations ou réductions) de ces marqueurs ont-elles un rôle dans la détection, le diagnostic, la classification, la prédiction et le pronostic des AVC chez les patients ayant subi un AVC ? Faire des combinaisons de biomarqueurs spécifiques au cerveau et de marqueurs pathologiques non spécifiques (par ex. athérosclérotique, inflammatoire) améliore-t-il la détection, le diagnostic et la différenciation des AVC ? La découverte de tels marqueurs pourrait-elle guider les voies cliniques et conduire à terme à de nouveaux vaccins et à des interventions thérapeutiques chez ces patients ?

Des questions

1. Chez les patients adultes se présentant aux urgences avec suspicion d'AVC aigu, quelles combinaisons de biomarqueurs de biopsie liquide panorOmics précoces spécifiques au cerveau et spécifiques à la pathologie optimisent la détection, le diagnostic, la dynamique et la différenciation des AVC ?

2. Chez les patients adultes se présentant aux urgences avec suspicion d'AVC aigu, quelles plates-formes panoramiques précoces de biomarqueurs de biopsie liquide sont utiles pour prédire la réactivité au traitement, la surveillance et le pronostic dans différents types d'AVC ?

   • Un accident vasculaire cérébral est suspecté si les patients sont FAST ou LAPSS ou ROSIER positifs. Les AVC suspectés incluent les imitations d'AVC, les AIT, l'AIS et le HS.
   • La biopsie liquide comprend le sang total, le plasma, le sérum, les culots de globules blancs et les effluents de globules rouges et la salive
   • Les biomarqueurs de la biopsie liquide comprennent le contenu génomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique, lipidomique et hématologique.
   • Les types de course incluent HS et AIS.

Hypothèse

Nous supposons que l'AVC implique un processus rapide et complexe d'ischémie, de nécrose, d'apoptose et de perturbation de la barrière cérébrale qui libère des marqueurs génomiques, épigénomiques, transcriptomiques et protéomiques spécifiques aux tissus dans la circulation sanguine au début de la physiopathologie cérébrovasculaire. Ces biomarqueurs seront détectés tôt dans les fluides facilement accessibles tels que le sang total, le plasma, le sérum et la salive. Les changements dynamiques seront utiles pour la détection, le diagnostic, la stratification des risques, le suivi, la prédiction et le pronostic des maladies et thérapeutiques. Les changements dynamiques peuvent également permettre une évaluation raisonnable de l'apparition de l'AVC et permettre une intervention précoce chez les patients dont l'apparition de l'AVC serait autrement inconnue.

Objectifs

Chez les patients adultes se présentant aux urgences dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes avec suspicion d'AVC aigu, nous visons :

1. Dans la recherche exploratoire - pour identifier les biomarqueurs panorOmiques circulants, sanguins, plasmatiques et sériques précoces spécifiques au cerveau et à la pathologie qui permettent la détection précoce des AVC aigus, le diagnostic, la dynamique, la différenciation, la surveillance, la prédiction et le pronostic. Dans la recherche exploratoire - pour identifier des biomarqueurs panorOmiques précoces spécifiques au cerveau et à la pathologie dans la salive qui permettent la détection précoce des AVC aigus, le diagnostic, la dynamique, la différenciation, la surveillance, la prédiction et le pronostic.
2. Dans la recherche développementale utilisant des ensembles de formation - pour dériver des plates-formes de biomarqueurs de modèles pour la détection précoce des AVC aigus, le diagnostic, la dynamique, la différenciation, la surveillance, la prédiction et le pronostic
3. Dans la recherche de validation à l'aide d'ensembles de tests - pour valider ces modèles dans des ensembles de données indépendants et externes