Inmunodiagnóstico traslacional en ictus (TrimS) (TrImS)

Introducción

El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de mortalidad, morbilidad y discapacidad en general en todo el mundo. En 2010 fue la segunda causa principal de muerte, mientras que en 2019 ocupó el tercer lugar en general en años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) y el segundo en personas de 50 años o más. El accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS) es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los EE. UU. y afecta a más de 800 000 adultos cada año. En Hong Kong es la cuarta causa principal de muerte. Con frecuencia está precedido por un ataque isquémico transitorio (AIT), que es un presagio de futuros eventos isquémicos cerebrales con un riesgo del 20% de accidente cerebrovascular dentro de los 90 días.

El accidente cerebrovascular se asocia con procesos isquémicos, inflamatorios, hemorrágicos y ateroscleróticos relacionados con la alteración de la barrera hematoencefálica y el aumento de proteínas y ácidos nucleicos transportados por la sangre. Se estima que 'la duración promedio de la evolución del accidente cerebrovascular no lacunar es de 10 horas (rango de 6 a 18 horas), y el número promedio de neuronas en el cerebro anterior humano es de 22 mil millones. En los pacientes que experimentan un AIS de vaso grande típico, cada hora se pierden 120 millones de neuronas, 830 mil millones de sinapsis y 714 km (447 millas) de fibras mielinizadas. En cada minuto, se destruyen 1,9 millones de neuronas, 14 mil millones de sinapsis y 12 km (7,5 millas) de fibras mielinizadas. En comparación con la tasa normal de pérdida de neuronas en el envejecimiento cerebral, el cerebro isquémico envejece 3,6 años cada hora sin tratamiento”. También hay evidencia de tal lesión en la circulación dentro de minutos a horas de un traumatismo mayor, incluida una lesión en la cabeza.

El diagnóstico oportuno del ictus y su clasificación etiológica en tipos de ictus es importante, ya que una intervención temprana adecuada produce resultados muy mejorados. En primer lugar, la determinación de la causa del ictus determina qué tratamiento se prescribe inmediatamente. Por ejemplo, la trombólisis temprana está indicada para AIS pero contraindicada para accidente cerebrovascular hemorrágico (HS). Un diagnóstico de AIS dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular seguido de una intervención trombolítica oportuna mejora el resultado del accidente cerebrovascular. La terapia anticoagulante y antiplaquetaria está indicada para el accidente cerebrovascular cardioembólico o AIT, pero está contraindicada para los accidentes cerebrovasculares aterogénicos. En el caso de estos últimos, se recomiendan los antiplaquetarios. La oclusión de grandes vasos se trata mejor con cirugía que de forma conservadora. Los retrasos en el diagnóstico y la intervención temprana cuentan como AVAD, morbilidad, gasto sanitario y mortalidad prematura evitables.

En el mundo desarrollado, el accidente cerebrovascular se sospecha y se detecta mediante la historia clínica y el examen, y se confirma mediante diagnóstico por imágenes cerebrovasculares, ya sea por tomografía computarizada y/o resonancia magnética. Si bien la neuroimagen presenta el mejor estándar actual para la identificación y clasificación de accidentes cerebrovasculares, está lejos de ser óptimo. Las neuroimágenes solo proporcionan estimaciones generales del daño neurovascular, no logran identificar la causa (accidente cerebrovascular criptogénico) en un 5% a 15% de los casos significativos y brindan poca información sobre la fisiopatología celular y molecular. Esto, a su vez, retrasa el tratamiento temprano y limita la búsqueda de agentes potenciales para la prevención y recuperación del accidente cerebrovascular. Además, la ausencia de un método objetivo para determinar el inicio del ictus, por ejemplo en pacientes que se despiertan con sospecha de ictus, hace que el 80 % de los pacientes con AIS no reciban trombólisis. Por lo tanto, existe la necesidad de comprender la fisiopatología dinámica del accidente cerebrovascular en una etapa temprana.

Los biomarcadores moleculares como la troponina convencional y de alta sensibilidad han transformado la detección y estratificación de riesgo de los pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, no existen tales marcadores para la detección precoz, el diagnóstico, la clasificación y la estratificación del riesgo de ictus o AIT. Durante las últimas décadas, los investigadores han buscado marcadores de accidentes cerebrovasculares que puedan ser útiles para la detección, el diagnóstico, la clasificación, el control, la predicción y el pronóstico de los accidentes cerebrovasculares. Se han identificado muchos marcadores candidatos, pero ninguno ha sido lo suficientemente preciso o lo suficientemente temprano en el desarrollo del accidente cerebrovascular como para encontrar un lugar en la atención clínica.

El gran desafío es identificar biomarcadores tempranos, accesibles y con un alto nivel de precisión para detectar, diagnosticar y diferenciar la etiología del ictus. Recientes descubrimientos tecnológicos sugieren que muchos marcadores basados ​​en la sangre pueden detectarse tanto cualitativa como cuantitativamente en el aliento y la saliva mediante inmunoensayos y perfiles espectrales. Estas tecnologías producen resultados precisos en cuestión de minutos o segundos. El desafío no está aguas abajo en la tubería de traducción, sino los descubrimientos aguas arriba de los marcadores -ómicos. Una vez descubiertas, las tecnologías para desarrollar ensayos rápidos y pruebas en el lugar de atención ya están disponibles.

Biomarcadores cerebrales específicos en ictus

La búsqueda de biomarcadores significativos en el accidente cerebrovascular ha sido larga. Incluye enfoques genómicos, transcriptómicos, proteómicos, metabólicos y lipidómicos. Por ejemplo, estudios recientes sugieren que la transcriptómica de sangre completa puede permitir una diferenciación precisa de AIS. Los investigadores de Ischemia Care Biomarkers of Acute Stroke Etiology (BASE) actualmente están evaluando la expresión génica de ARN en sangre periférica en pacientes con accidente cerebrovascular que se presentan dentro de las 30 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular (NCT02014896). BASE es un estudio prospectivo multicéntrico con una inscripción estimada de 1100 pacientes adultos y 100 controles emparejados por edad, sexo y comorbilidad que se presentan en el Departamento de Emergencias (SU) o en el hospital con sospecha de AIS o AIT. Se esperan los resultados de estos estudios, pero en la actualidad no existe una plataforma temprana y precisa de biomarcadores para guiar la detección y el diagnóstico de accidentes cerebrovasculares.

Ha habido un amplio estudio sobre biomarcadores proteómicos específicos del cerebro de las células gliales [p. proteína B fijadora de calcio S100 (S100B), proteína ácida fibrilar glial (GFAP)] y células neuronales [p. ubiquitina C-terminal hidrolasa-L1 (UCH-L1), enolasa específica de neuronas (NSE), productos de degradación de espectrina alfa II (p. SBDP120, SBDP145 y SBDP150), proteína básica de mielina (MBP), cadena ligera de neurofilamento (NF-L), proteína tau, proteína 1 similar a visinina (VLP 1), lesión del péptido NR2 en líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre periférica en la búsqueda de información diagnóstica oportuna para el ictus [28]. Sin embargo, ninguno ha llegado a la práctica clínica.

Biomarcadores no específicos en ictus

Como se mencionó anteriormente, el accidente cerebrovascular se asocia con procesos genéricos, no específicos, isquémicos, inflamatorios, hemorrágicos y ateroscleróticos que están relacionados con la alteración de la barrera hematoencefálica y el aumento de proteínas y ácidos nucleicos transportados por la sangre. Una revisión detallada de biomarcadores de accidente cerebrovascular no específicos pero relevantes para la patología está más allá del alcance de esta introducción. Sin embargo, un enfoque Omics debe incluir una mención de lipidómica.

La investigación de la lipidómica en el accidente cerebrovascular ha incluido enfoques de lípidos convencionales y avanzados. Por ejemplo, se ha demostrado que los esfingolípidos, los fosfolípidos (incluidas las especies de liso y éter), los ésteres de colesterilo y los glicerolípidos predicen futuros eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular, pero no con un alto grado de precisión. La adición de siete especies de lípidos a un modelo base de 14 factores de riesgo y medicamentos tradicionales mejoró la predicción de eventos cardiovasculares con una estadística C de 0,680 a 0,700 (P

La necesidad clínica insatisfecha

Los pacientes comúnmente acuden a los servicios de urgencias, prácticas generales, la comunidad, las salas prehospitalarias y hospitalarias con sospecha de accidente cerebrovascular agudo, donde los retrasos en el diagnóstico dan como resultado retrasos en el tratamiento y procesos de atención médica ineficientes. La perspicacia clínica es variable y subjetiva. Se necesitan pruebas diagnósticas y pronósticas precisas, objetivas, tempranas, seguras, mínimamente invasivas, para informar sobre el ictus. Los servicios de urgencias son uno de los escenarios más comunes para las presentaciones agudas de estas enfermedades.

Preguntas sin respuesta

Muchas preguntas están actualmente sin respuesta. ¿Pueden detectarse cuantitativamente en la circulación proteínas moleculares pequeñas y ácidos nucleicos específicos para el cerebro y la patología (p. sangre completa, plasma) y saliva dentro de minutos a horas del inicio del accidente cerebrovascular agudo y AIT? ¿Tales detecciones cumplen un papel temporal, dinámico y mecánico en los procesos isquémicos, inflamatorios, inmunológicos, hemorrágicos, apoptóticos, ateroscleróticos, de recuperación y regenerativos implicados en el ictus y el AIT? ¿Las perturbaciones (elevaciones o reducciones) en tales marcadores tienen un papel en la detección, diagnóstico, clasificación de accidentes cerebrovasculares, predicción y pronóstico en pacientes con accidentes cerebrovasculares? Haga combinaciones de biomarcadores cerebrales específicos y marcadores patológicos no específicos (p. aterosclerótico, inflamatorio) mejorar la detección, el diagnóstico y la diferenciación de accidentes cerebrovasculares? ¿Podría el descubrimiento de dichos marcadores guiar las vías clínicas y, en última instancia, conducir a nuevas vacunas e intervenciones terapéuticas en dichos pacientes?

Preguntas

1. En pacientes adultos que acuden a los servicios de urgencias con sospecha de accidente cerebrovascular agudo, ¿qué combinaciones de biomarcadores de biopsia líquida panorOmics específicos de la patología y específicos del cerebro temprano optimizan la detección, el diagnóstico, la dinámica y la diferenciación del accidente cerebrovascular?

2. En pacientes adultos que acuden a los servicios de urgencias con sospecha de accidente cerebrovascular agudo, ¿qué plataformas panorámicas tempranas de biomarcadores de biopsia líquida son útiles para predecir la respuesta al tratamiento, el seguimiento y el pronóstico en diferentes tipos de accidente cerebrovascular?

   • Se sospecha accidente cerebrovascular si los pacientes son FAST, LAPSS o ROSIER positivos. La sospecha de accidente cerebrovascular incluye simuladores de accidente cerebrovascular, TIA, AIS y HS.
   • La biopsia líquida incluye sangre completa, plasma, suero, glóbulos blancos y efluentes de glóbulos rojos, y saliva.
   • Los biomarcadores de biopsia líquida incluyen contenidos genómicos, transcriptómicos, proteómicos, metabolómicos, lipidómicos y hematológicos.
   • Los tipos de carrera incluyen HS y AIS.

Hipótesis

Nuestra hipótesis es que el accidente cerebrovascular implica un proceso rápido y complejo de isquemia, necrosis, apoptosis y alteración de la barrera cerebral que libera marcadores genómicos, epigenómicos, transcriptómicos y proteómicos específicos de tejido en el torrente sanguíneo al principio del curso de la fisiopatología cerebrovascular. Estos biomarcadores se detectarán de forma temprana en fluidos de fácil acceso, como sangre total, plasma, suero y saliva. Los cambios dinámicos serán útiles para la detección, el diagnóstico, la estratificación del riesgo, el seguimiento terapéutico y de la enfermedad, la predicción y el pronóstico personalizados de la enfermedad. Los cambios dinámicos también pueden permitir una evaluación razonable del inicio del accidente cerebrovascular y permitir una intervención temprana en pacientes con un inicio de accidente cerebrovascular desconocido.

Objetivos

En pacientes adultos que se presentan en los servicios de urgencias dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas con sospecha de accidente cerebrovascular agudo, nuestro objetivo es:

1. En la investigación de descubrimiento: para identificar biomarcadores panorómicos circulantes, de sangre total, plasma y suero específicos del cerebro y la patología temprana que permitan la detección temprana, el diagnóstico, la dinámica, la diferenciación, el seguimiento, la predicción y el pronóstico del accidente cerebrovascular agudo. En la investigación de descubrimiento: para identificar biomarcadores panorómicos tempranos, específicos de la patología y del cerebro, en la saliva que permitan la detección temprana, el diagnóstico, la dinámica, la diferenciación, el seguimiento, la predicción y el pronóstico del accidente cerebrovascular agudo.
2. En investigación de desarrollo utilizando conjuntos de entrenamiento: para derivar plataformas de biomarcadores de modelos para la detección temprana, diagnóstico, dinámica, diferenciación, monitoreo, predicción y pronóstico de accidentes cerebrovasculares agudos.
3. En la investigación de validación utilizando conjuntos de prueba: para validar estos modelos en conjuntos de datos independientes y externos