Toripalimab avec ou sans lenvatinib ou chimiothérapie dans le traitement de première intention du cancer avancé des voies biliaires

Critère d'intégration:

- Les sujets participent volontairement à l'étude et acceptent de signer le formulaire de consentement éclairé, se conforment et coopèrent au suivi.

Ils ont plus de 18 ans et aucune restriction de sexe n’est imposée lors de la signature du formulaire de consentement éclairé.

Ils présentent un adénocarcinome des voies biliaires avancé ou métastatique non résécable, confirmé histologiquement, y compris un cholangiocarcinome intra-hépatique ou extrahépatique et un cancer de la vésicule biliaire.

Les patients qui reçoivent un diagnostic de maladie non résécable ou métastatique et n'ont pas reçu de traitement préalable sont éligibles à l'inclusion.

Patients ayant subi une chirurgie curative et ayant connu une récidive de la maladie après plus de 6 mois ; ou les patients qui ont terminé un traitement adjuvant (chimiothérapie et/ou radiothérapie) et qui sont indemnes de maladie depuis plus de 6 mois après avoir terminé le traitement adjuvant sont éligibles à l'inclusion.

Ils ont au moins une lésion mesurable (telle que définie par RECIST 1.1, la lésion mesurable est un scanner en spirale d'un diamètre long ≥ 10 mm ou d'un ganglion lymphatique d'un diamètre court ≥ 15 mm).

Leur score ECOG est de 0 à 1 dans la semaine précédant l'inscription.

Sur la base de l'évaluation de l'investigateur, leur durée de survie estimée est ≥ 3 mois.

Les patients atteints d'hépatite B ou C active nécessitent un traitement antiviral approprié, avec un ADN du VHB <2 000 UI/ml (<104 copies/ml), et ont reçu au moins 14 jours de traitement antiviral avant de participer à l'étude. Les patients positifs à l'ARN du VHC doivent suivre les directives thérapeutiques standard locales pour le traitement antiviral, et leur fonction hépatique se situe dans les limites d'élévation du grade 1 du CTCAE.

Leurs fonctions hématologiques et organiques sont adéquates, sur la base des résultats des tests de laboratoire obtenus dans les 14 jours précédant le début de l'étude (sauf indication contraire) :

Hématologie : (pas de transfusion sanguine, pas de G-CSF, pas de correction médicamenteuse dans les 14 jours précédant le dépistage) Hb ≥90 g/L ; nombre de neutrophiles ≥1,5×109/L ; PLT≥100×109/L.

Biochimie : (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours) Fonction hépatique appropriée : ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤5 × LSN. Bilirubine sérique ≤ 2,0 × LSN ; ces conditions ne s'appliquent pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé. Toute obstruction biliaire cliniquement significative doit être résolue avant la randomisation. Fonction rénale appropriée : créatinine ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine (CCr) > 50 mL/min (en utilisant la formule standard de Cockcroft-Gault) : Femme : ClCr = ((140 - âge) x poids (kg) x 0,85) / 72 x créatinine sérique (mg/ dL) Homme : ClCr = ((140 - âge) x poids (kg) x 1,00) / 72 x créatinine sérique (mg/ dL)

Femmes en âge de procréer : s'engager à s'abstenir de rapports sexuels ou à utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1% pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Si une patiente a ses règles et n’a pas atteint la ménopause (absence continue de règles pendant ≥ 12 mois sans autre raison) et n’a pas subi de chirurgie de stérilisation (ablation des ovaires et/ou de l’utérus), elle est considérée comme en âge de procréer. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1 % comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de la contention sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique ainsi qu'au mode de vie et à la routine quotidienne préférés du patient. L'abstinence périodique (telle que le jour civil, la période d'ovulation, la température des symptômes ou la méthode post-ovulation) et l'éjaculation en dehors du vagin sont des méthodes contraceptives inacceptables.

Homme : accepter de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser des mesures contraceptives, accepter de ne pas donner de sperme, comme défini ci-dessous : Lorsque la partenaire féminine est en âge de procréer, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose, ou utilisez un préservatif ainsi que d'autres méthodes contraceptives pour obtenir un taux d'échec inférieur à 1 %. Les patients de sexe masculin doivent également s’engager à ne pas donner de sperme pendant la même période. Lorsque la partenaire féminine est déjà enceinte, les patients masculins doivent s'abstenir ou utiliser un préservatif pour éviter l'exposition fœtale à l'étude pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose. La fiabilité de la contention sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique ainsi qu'au mode de vie et à la routine quotidienne préférés du patient. L'abstinence périodique (telle que le jour civil, la période d'ovulation, la température des symptômes ou la méthode post-ovulation) et l'éjaculation en dehors du vagin sont des méthodes contraceptives inacceptables.

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique antérieur reçu.

Score ECOG > 1. Cancer du pancréas. Femmes enceintes (test de grossesse positif avant médicament) ou allaitantes. Allergie ou intolérance connue aux anticorps monoclonaux humanisés recombinants PD-1, au lenvatinib et à ses composants (ou à tout excipient).

A reçu un traitement antitumoral local dans les 4 semaines précédant le premier traitement médicamenteux à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une intervention chirurgicale, une radiothérapie, une embolisation de l'artère hépatique, une TACE, une perfusion de l'artère hépatique, une ablation par radiofréquence, une cryoablation ou une injection percutanée d'éthanol (permettant une radiothérapie palliative pour les os). métastases au moins 2 semaines avant le traitement médicamenteux à l'étude).

Fistule gastro-intestinale antérieure ou existante de grade 3 ou supérieur ou fistule non gastro-intestinale (telle que cutanée) selon les critères CTCAE 5.0.

Facteurs multiples affectant l'administration orale de lenvatinib (tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique et l'occlusion intestinale, ou d'autres conditions affectant de manière significative la prise et l'absorption du médicament).

Une intervention chirurgicale majeure (sauf biopsie) a été réalisée dans les 4 semaines précédant le premier traitement médicamenteux à l'étude, ou l'incision chirurgicale n'a pas complètement guéri ; une intervention chirurgicale mineure (telle qu'une simple excision, une biopsie, etc.) a été réalisée dans les 7 jours précédant la première intervention de l'étude.

Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires importantes, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus aigu du myocarde, une angine de poitrine sévère/instable, des accidents vasculaires cérébraux ou des accidents ischémiques transitoires dans les 6 mois précédant l'inscription, une insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association ≥2), une arythmie nécessitant des médicaments antiarythmiques. (sauf les bêtabloquants ou la digoxine) et un électrocardiogramme répété montrant un intervalle QTc > 480 millisecondes (ms). Dysfonctionnement hépatique ou rénal, avec des manifestations telles qu'un ictère, une ascite et/ou une bilirubine > 3 × LSN, un taux de créatinine > 3,5 g/24 heures, ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse sanguine ou péritonéale et/ou une routine urinaire montrant une protéine urinaire ≥+ + ou quantification confirmée des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g.

Infection persistante > grade 2 (CTCAE 5.0). Antécédents d'événements thrombotiques (y compris accident vasculaire cérébral et/ou accidents ischémiques transitoires) au cours des 6 derniers mois.

Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg, pression artérielle diastolique > 100 mmHg) malgré un traitement par antihypertenseurs. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune au cours des 2 dernières années ; les participants atteints de maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées pouvant affecter le fonctionnement d'un organe important ou nécessiter un traitement immunosuppresseur systémique sont exclus, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome des antiphospholipides associé à la thrombose, Granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Cependant, les participants atteints de diabète de type 1, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de maladies de peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (comme le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ou les participants qui ne rechuteront pas sans facteurs déclenchants externes sont autorisés.

Un traitement substitutif (tel que l'hormone thyroïdienne, l'insuline ou un traitement physiologique de substitution aux corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (preuve d'absence de progression à l'imagerie au moins 4 semaines avant le premier traitement d'essai et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale), qu'ils ne présentent aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'avez pas utilisé de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception ne couvre pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique. Les participants présentant des métastases cérébrales connues ou non traitées ou une épilepsie nécessitant des médicaments sont également exclus. Transplantation planifiée ou antérieure d'organe ou de moelle osseuse allogénique. Antécédents connus de tuberculose active (Mycobacterium tuberculosis). Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois ou signes évidents de tendances hémorragiques gastro-intestinales, telles que des varices œsophagiennes hémorragiques, des lésions ulcéreuses gastro-intestinales localement actives, du sang occulte fécal ≥ (++), ne peuvent pas être inclus ; en cas de sang occulte fécal (+), une gastroscopie est requise ; signes ou antécédents de troubles du mécanisme hémorragique de grade ≥3 (CTCAE 5.0) ou d'autres troubles hémorragiques.

Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Infection active connue par l’hépatite B ou C et ne recevant pas de traitement régulier. Pendant la période de dépistage, l'ADN du VHB ≥2 000 UI/ml (ou ≥104 copies/ml) doit être réduit à <2 000 UI/ml (ou <104 copies/ml) avec l'entécavir avant l'inscription. Pour les participants éligibles avec Anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2 000 UI/ml ou Anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2 000 UI/ml, un traitement antiviral doit être administré pendant la période d'essai en utilisant le médicament d'origine ou l'entécavir ou le ténofovir.

Plaies, ulcères ou fractures graves qui ne guérissent pas. Antécédents de toxicomanie ou de toute condition médicale, psychologique ou sociale pouvant affecter l'étude, l'observance du patient ou mettre en danger la sécurité des patients.

Toxicité non résolue de grade > 1 (CTCAE 5.0) causée par tout traitement/procédure antérieure, à l'exception de la perte de cheveux, de l'anémie et de l'hypothyroïdie.

Plaies, ulcères ou fractures graves qui ne guérissent pas. Preuve objective d'une atteinte pulmonaire grave, telle qu'antécédents de fibrose pulmonaire sévère, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumopathie radique ou de pneumonie d'origine médicamenteuse.

Traitement par un puissant inhibiteur du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, indinavir, itraconazole, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, voriconazole, etc.) dans les 7 jours précédant la participation à l'étude, ou traitement par un puissant inducteur du CYP3A4 (par ex. phénytoïne). , phénobarbital, primidone, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis) dans les 12 jours précédant la participation à l'étude.

Tumeur maligne concomitante, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané préalablement traité, du carcinome épidermoïde, du carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, du cancer superficiel de la vessie traité et du cancer de la prostate traité chirurgicalement et présentant une plage normale de tumeur PSA. marqueurs, ou toute autre tumeur maligne qui n’a pas été guérie au cours des 5 dernières années.

L'enquêteur détermine que le participant n'est pas apte à l'étude en fonction de son état de santé général.

Participation simultanée à une autre étude clinique.