Toripalimab met of zonder lenvatinib of chemotherapie bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde galwegkanker

Inclusiecriteria:

- De proefpersonen nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en stemmen ermee in het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen, voldoen aan de voorschriften en werken mee aan de follow-up.

Ze zijn ouder dan 18 jaar en er is geen beperking op geslacht bij het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.

Ze hebben histologisch bevestigd inoperabel, gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de galwegen, waaronder intrahepatisch of extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaaskanker.

Patiënten bij wie de diagnose niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte is gesteld en die nog geen eerdere behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking voor opname.

Patiënten die curatieve chirurgie hebben ondergaan en na meer dan 6 maanden een recidief van de ziekte hebben ervaren; of patiënten die adjuvante therapie (chemotherapie en/of radiotherapie) hebben voltooid en meer dan 6 maanden ziektevrij zijn na voltooiing van de adjuvante therapie, komen in aanmerking voor opname.

Ze hebben ten minste één meetbare laesie (zoals gedefinieerd door RECIST 1.1, de meetbare laesie is een spiraalvormige CT-scan met een lange diameter ≥10 mm of een lymfeklier met een korte diameter ≥15 mm).

Hun ECOG-score is 0-1 in de week voorafgaand aan inschrijving.

Op basis van de beoordeling van de onderzoeker bedraagt ​​hun geschatte overlevingstijd ≥3 maanden.

Patiënten met actieve hepatitis B of C hebben een relevante antivirale behandeling nodig, met HBV-DNA <2000 IE/ml (<104 kopieën/ml), en hebben ten minste 14 dagen antivirale behandeling gekregen voordat ze aan het onderzoek deelnamen. HCV-RNA-positieve patiënten moeten de lokale standaardbehandelingsrichtlijnen voor antivirale therapie volgen, en hun leverfunctie ligt binnen de CTCAE-graad 1-verhoging.

Hun hematologische en orgaanfuncties zijn adequaat, gebaseerd op laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek (tenzij anders aangegeven):

Hematologie: (geen bloedtransfusie, geen G-CSF, geen medicatiecorrectie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening) Hb ≥90 g/L; aantal neutrofielen ≥1,5×109/l; PLT≥100×109/L.

Biochemie: (geen albuminetransfusie binnen 14 dagen) Geschikte leverfunctie: ALT en AST ≤2,5×ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 × ULN. Serumbilirubine ≤2,0×ULN; deze voorwaarden zijn niet van toepassing op patiënten met een bevestigd Gilbert-syndroom. Elke klinisch significante galwegobstructie moet vóór randomisatie worden opgelost. Geschikte nierfunctie: creatinine ≤1,5×ULN, of creatinineklaringssnelheid (CCr) >50 ml/min (met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule): Vrouwen: CrCl = ((140 - leeftijd) x gewicht (kg) x 0,85) / 72 x serumcreatinine (mg/dl) Man: CrCl = ((140 - leeftijd) x gewicht (kg) x 1,00) / 72 x serumcreatinine (mg/dl)

Vrouwen die zwanger kunnen worden: stem ermee in zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Als een vrouwelijke patiënte menstrueert en de menopauze nog niet heeft bereikt (continue afwezigheid van menstruatie gedurende ≥12 maanden zonder andere redenen), en geen sterilisatieoperatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder), wordt zij geacht zwanger te kunnen worden. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, op hormonen gebaseerde anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele terughoudendheid moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurslevensstijl en dagelijkse routine van de patiënt. Periodieke onthouding (zoals een kalenderdag, ovulatieperiode, symptoomtemperatuur of post-ovulatiemethode) en ejaculatie buiten de vagina zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.

Man: ga ermee akkoord zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of anticonceptiemaatregelen te nemen, ga ermee akkoord geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd: Wanneer de vrouwelijke partner vruchtbaar is, moeten mannelijke patiënten zich onthouden tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis, of gebruik een condoom en andere anticonceptiemethoden om een ​​faalpercentage van minder dan 1% te bereiken. Mannelijke patiënten moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Wanneer de vrouwelijke partner al zwanger is, moeten mannelijke patiënten zich onthouden of een condoom gebruiken om blootstelling van de foetus aan het onderzoek te voorkomen tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. De betrouwbaarheid van seksuele terughoudendheid moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurslevensstijl en dagelijkse routine van de patiënt. Periodieke onthouding (zoals een kalenderdag, ovulatieperiode, symptoomtemperatuur of post-ovulatiemethode) en ejaculatie buiten de vagina zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische behandeling ontvangen.

ECOG-score > 1. Alvleesklierkanker. Zwangere vrouwen (positieve zwangerschapstest vóór medicatie) of vrouwen die borstvoeding geven. Bekende allergie of intolerantie voor recombinante gehumaniseerde PD-1-monoklonale antilichaamgeneesmiddelen, lenvatinib en de componenten ervan (of eventuele hulpstoffen).

Een lokale antitumorbehandeling heeft ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, embolisatie van de leverslagader, TACE, infusie van de leverslagader, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane injectie met ethanol (waardoor palliatieve radiotherapie voor botweefsel mogelijk is). metastasen minstens 2 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel).

Eerdere of bestaande gastro-intestinale fistel graad 3 of hoger of niet-gastro-intestinale fistel (zoals huid) volgens CTCAE 5.0-criteria.

Meerdere factoren die de orale toediening van lenvatinib beïnvloeden (zoals het onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie, of andere aandoeningen die de inname en absorptie van het geneesmiddel aanzienlijk beïnvloeden).

Een grote operatie (behalve biopsie) is uitgevoerd binnen 4 weken vóór de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, of de chirurgische incisie is niet volledig genezen; kleine chirurgische ingrepen (zoals eenvoudige excisie, biopsie, enz.) werden binnen 7 dagen vóór de eerste onderzoeksinterventie uitgevoerd.

Significante cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, cerebrovasculaire accidenten of voorbijgaande ischemische aanvallen binnen 6 maanden vóór inschrijving, congestief hartfalen (classificatie van de New York Heart Association ≥2), aritmie waarvoor anti-aritmica nodig zijn (behalve bètablokkers of digoxine) en herhaald elektrocardiogram met een QTc-interval >480 milliseconden (ms). Lever- of nierdisfunctie, met manifestaties zoals geelzucht, ascites en/of bilirubine >3×ULN, creatinineratio >3,5g/24 uur, of nierfalen waarvoor bloed- of peritoneale dialyse nodig is, en/of urineroutine waarbij urine-eiwit ≥+ wordt weergegeven + of bevestigde kwantificering van 24-uurs urine-eiwitten >1,0 g.

Aanhoudende infectie > graad 2 (CTCAE 5.0). Voorgeschiedenis van trombotische voorvallen (waaronder beroerte en/of transiënte ischemische aanvallen) in de afgelopen 6 maanden.

Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg, diastolische bloeddruk >100 mmHg) ondanks behandeling met antihypertensiva. Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar; deelnemers met actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekten die een belangrijke orgaanfunctie kunnen beïnvloeden of systemische immunosuppressieve therapie vereisen, zijn uitgesloten, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, antifosfolipidensyndroom geassocieerd met trombose, De ziekte van Wegener, het syndroom van Sjögren, het syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Deelnemers met diabetes type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) of deelnemers die niet zullen terugvallen zonder externe triggerende factoren, zijn echter wel toegestaan.

Vervangingstherapie (zoals schildklierhormoon, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.

Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen zolang ze stabiel zijn (bewijs van geen progressie op beeldvorming minimaal 4 weken vóór de eerste proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en gedurende ten minste 7 dagen vóór de proefbehandeling geen steroïden hebben gebruikt. Deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit. Ook deelnemers met bekende of onbehandelde hersenmetastasen of epilepsie waarvoor medicatie nodig is, zijn uitgesloten. Geplande of eerdere orgaan- of allogene beenmergtransplantatie. Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). Een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden of duidelijk bewijs van neiging tot gastro-intestinale bloedingen, zoals bloedende slokdarmvarices, lokaal actieve gastro-intestinale ulceratieve laesies, fecaal occult bloed ≥(++), kunnen niet worden opgenomen; als fecaal occult bloed (+), gastroscopie vereist is; bewijs of voorgeschiedenis van stoornissen van het bloedingsmechanisme van graad ≥3 (CTCAE 5.0) of andere bloedingsstoornissen.

Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Bekende actieve hepatitis B- of C-infectie en die geen reguliere behandeling krijgt. Tijdens de screeningsperiode moet HBV DNA ≥2000 IE/ml (of ≥104 kopieën/ml) met entecavir worden verlaagd tot <2000 IE/ml (of <104 kopieën/ml) vóór deelname aan de studie. Voor deelnemers die in aanmerking komen met anti-HBc (+)/HBsAg (+)/HBV DNA < 2000 IE/ml of anti-HBc (+)/HBsAg (-)/HBV DNA < 2000 IE/ml, moet antivirale therapie worden toegediend tijdens de proefperiode met het originele medicijn of entecavir of tenofovir.

Ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken. Een geschiedenis van middelenmisbruik of enige medische, psychologische of sociale aandoening die van invloed kan zijn op het onderzoek, de therapietrouw van de patiënt of de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.

Onopgeloste toxiciteit van graad >1 (CTCAE 5.0) veroorzaakt door een eerdere behandeling/procedure, met uitzondering van haaruitval, bloedarmoede en hypothyreoïdie.

Ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken. Objectief bewijs van ernstige longfunctiestoornissen, zoals een voorgeschiedenis van ernstige longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, stralingspneumonitis of geneesmiddelgerelateerde pneumonie.

Behandeling met een sterke CYP3A4-remmer (bijv. claritromycine, indinavir, itraconazol, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, enz.) binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, of behandeling met een sterke CYP3A4-inductor (bijv. fenytoïne fenobarbital, primidon, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid) binnen 12 dagen vóór deelname aan het onderzoek.

Gelijktijdige maligniteit, behalve bij eerder behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom, carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals, oppervlakkige blaaskanker die is behandeld en prostaatkanker die operatief is behandeld en een normaal PSA-tumor heeft markers of een andere maligniteit die de afgelopen vijf jaar niet is genezen.

De onderzoeker bepaalt dat de deelnemer ongeschikt is voor het onderzoek op basis van de algehele medische toestand.

Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek.