Première étude d'expansion de dose chez l'homme de XMT-1536 dans les cancers susceptibles d'exprimer NaPi2b

Critères généraux d'inclusion (pour l'augmentation de la dose, l'expansion et l'UPLIFT) :

• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Maladie mesurable selon RECIST, version 1.1
• Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur ou d'interventions chirurgicales à un grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie, d'une toxicité stable d'origine immunitaire telle qu'une hypothyroïdie lors d'un traitement hormonal substitutif, d'une insuffisance surrénalienne sous ≤ 10 mg par jour de prednisone [ou équivalent], d'une atteinte sensorielle périphérique chronique de grade 2. neuropathie après un traitement préalable par taxane).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque (FEVG) ≥ 50 % ou ≥ la limite inférieure de la normale de l'établissement par Echo ou MUGA scan

• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini par les critères suivants :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500 cellules/mm3
  2. Numération plaquettaire ≥100 000/mm3
  3. Hémoglobine ≥9 g/dL
  4. Chez les patients non sous traitement anticoagulant : INR, temps de céphaline activée (aPTT) et temps de prothrombine (PT), tous inférieurs à 1,2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement. Les patients sous traitement anticoagulant sont autorisés si leurs valeurs de laboratoire pertinentes se situent dans la fenêtre thérapeutique.
  5. Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥45 mL/min
  6. Bilirubine totale ≤LSN
  7. g. Les patients présentant des élévations asymptomatiques de la bilirubine non conjuguée dues au syndrome de Gilbert ou à une anémie hémolytique chronique stable (par exemple, sphérocytose héréditaire, drépanocytose, thalassémie intermédiaire) peuvent être éligibles après discussion avec le moniteur médical du sponsor.
• Aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) ≤ 1,5 fois la LSN institutionnelle.
• Albumine ≥3,0 g/dL
• Capable de fournir un consentement éclairé.

Critères généraux d'exclusion (pour l'augmentation de la dose, l'expansion et l'UPLIFT) :

• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude, traitement anticancéreux systémique dans la moindre des périodes entre 28 jours ou 5 demi-vies du traitement antérieur avant le début du traitement à l'étude, ou radiothérapie récente avec une toxicité non résolue ou dans une fenêtre temporelle de toxicité potentielle. .
• Patients présentant des métastases du SNC non traitées (y compris des métastases cérébrales nouvelles et progressives), des antécédents de métastases leptoméningées ou de méningite carcinomateuse.
• Infection active connue actuelle par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
• Antécédents de maladie du foie telle qu'une cirrhose du foie, une fibrose hépatique
• Maladie systémique actuelle grave et incontrôlée (par exemple, maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative) ou maladie intercurrente qui pourrait interférer avec les évaluations selon le protocole.
• Utilisation actuelle d'une oxygénothérapie supplémentaire constante ou intermittente.
• Antécédents de suspicion de pneumopathie ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un carcinome cutané autre que le mélanome ou d'une autre tumeur maligne avec un résultat curatif attendu similaire.
• Maladie cornéenne active ou antécédents de maladie cornéenne dans les 12 mois précédant l'inscription
• Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP450 3A qui ne peuvent être interrompus pendant le traitement à l'étude
• Saturation en oxygène de l'air ambiant <93 %

Critères d'inclusion du cancer de l'ovaire pour UPLIFT :

• Diagnostic histologique du cancer séreux de l'ovaire de haut grade, qui comprend les trompes de Fallope, ou le cancer péritonéal primitif, métastatique ou récurrent.

• Maladie résistante au platine

  1. Les patients qui n'ont reçu qu'une seule ligne de traitement à base de platine doivent avoir reçu au moins 4 cycles de platine, doivent avoir eu une réponse [réponse/rémission complète (RC) ou réponse/rémission partielle (RP)], puis avoir progressé entre 3 mois et ≤ 6 mois après la date de la dernière dose de platine
  2. Les patients ayant reçu 2 à 4 lignes de traitement antérieur doivent avoir reçu au moins 4 cycles de platine, puis avoir progressé dans les 6 mois suivant la date de la dernière dose de platine.

• Une à quatre lignes antérieures de traitement systémique pour le cancer de l'ovaire

  un. Un traitement préalable par bevacizumab est requis pour les patients ayant déjà reçu 1 à 2 lignes de traitement.

• Les patients doivent être disposés à fournir un bloc ou des lames de tissu tumoral archivés ou, s'ils ne sont pas disponibles, à subir une procédure pour obtenir une nouvelle biopsie tumorale à l'aide d'une procédure médicale de routine à faible risque.

Critères d'exclusion du cancer de l'ovaire pour UPLIFT :

• Tumeurs de bas grade, à cellules claires, endométrioïdes, mucineuses, carcinosarcomes, à cellules germinales, à histologie mixte ou stromales
• Traitement antérieur par mirvetuximab soravtansine ou un autre ADC contenant une charge utile antitubuline
• Maladie primaire résistante au platine, définie par une absence de réponse ou par une progression dans les 3 mois suivant la fin d'un traitement de première intention contenant du platine.
• Participation aux segments DES ou EXP de cette étude

Critères d'inclusion du cancer de l'ovaire pour la sous-étude sur l'intervalle QTc :

Remarque : les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion de la cohorte UPLIFT afin de participer à la sous-étude QTc.

• Le patient de l'étude a accepté de rester à la clinique pour les activités d'étude supplémentaires liées au QTc le jour 1 du cycle 1 et du cycle 3.

Critères d'exclusion du cancer de l'ovaire pour la sous-étude QTc :

• Utilisation de puissants inducteurs du CYP450 3A.
• Arythmies cardiaques incontrôlées, par exemple fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire au repos > 100 battements par minute. bloc de branche gauche (LBBB)
• Anomalie connue de toute valvule cardiaque (soit sténose, soit régurgitation) dont la gravité est supérieure à modérée.
• Sujets qui n'étaient pas en rythme sinusal lors du dépistage avec une FC > 45 à < 100
• Toute anomalie ECG pouvant interférer avec la mesure de l’intervalle QT