Construction et validation clinique d'un modèle prédictif pour le traitement adjuvant postopératoire du carcinome hépatocellulaire basé sur des images pathologiques numériques de lames entières et l'apprentissage profond

# I. Contexte et objectifs de l'étude Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur maligne fréquente dans le monde, classée 6e en termes d'incidence et 3e en mortalité à l'échelle mondiale. Il cause environ 480 000 décès chaque année, la Chine représentant plus de 45 % des cas mondiaux, ce qui constitue un fardeau de morbidité extrêmement lourd 1. La résection chirurgicale radicale est le principal moyen pour les patients atteints d'un cancer du foie à un stade précoce d'obtenir une survie à long terme. Cependant, le taux de récidive postopératoire à 5 ans est aussi élevé que 50 %-70 %, ce qui limite gravement le pronostic des patients 2. La thérapie adjuvante postopératoire est devenue une stratégie clé pour retarder la récidive et améliorer la survie. Parmi ces thérapies, la chimioembolisation artérielle (TACE) et les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK, tels que le sorafénib et le lenvatinib) ont été largement utilisés dans le traitement des patients à haut risque de récidive 1,3.

La TACE induit une nécrose ischémique en embolisant localement les vaisseaux sanguins nourriciers de la tumeur combinée à une perfusion de médicaments de chimiothérapie, et convient au cancer du foie de stade intermédiaire 4,5. Les médicaments ITK multi-cibles, quant à eux, peuvent inhiber systématiquement des voies de signalisation telles que le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) et le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR), exerçant des effets anti-angiogéniques et anti-prolifération tumorale, et sont devenus le traitement standard du cancer du foie avancé 3. Néanmoins, les deux modalités de traitement présentent des limitations significatives : le taux de réponse objective de la TACE n'est généralement que de 50 %-60 %, et certains patients ne peuvent en bénéficier et peuvent même subir des lésions hépatiques 6. Bien que les ITK puissent prolonger la survie sans récidive (RFS) des patients postopératoires à haut risque de 3 à 5 mois, le taux de réponse au traitement dans les populations non sélectionnées est inférieur à 20 %, et l'incidence des réactions indésirables de grade 3-4 (telles que l'hypertension, la réaction cutanée mains-pieds et la protéinurie) est supérieure à 50 %, entraînant l'arrêt du traitement chez 20 % des patients en raison d'une intolérance aux effets secondaires toxiques 3,7,8. Actuellement, la clinique manque d'un système de biomarqueurs efficace et fiable pour identifier les populations potentiellement bénéficiaires. Par conséquent, les décisions thérapeutiques reposent encore sur l'expérience clinique (par exemple, basée sur des caractéristiques pathologiques traditionnelles telles que la taille de la tumeur et l'invasion vasculaire), ce qui entraîne une individualisation limitée, un gaspillage des ressources médicales et une charge thérapeutique supplémentaire pour les patients.

Des études récentes ont montré que le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) est une base biologique clé affectant la sensibilité thérapeutique à la TACE et aux ITK 3. Les caractéristiques compositionnelles du TIME, y compris l'infiltration de cellules immunitaires (telles que les lymphocytes T CD8⁺, les Tregs, les CTL et les macrophages associés aux tumeurs de type M2), l'expression de molécules de point de contrôle immunitaire (telles que le ligand 1 de mort cellulaire programmée, PD-L1) et la structure spatiale, sont étroitement liées à la réponse au traitement 9-12. Par exemple, un TIME immunitaire-inflammatoire (densité élevée de lymphocytes T CD8⁺ et formation de structures lymphoïdes tertiaires) peut être positivement corrélé à la nécrose tumorale après TACE et à la réponse au traitement par ITK ; en revanche, un phénotype immunitaire exempt ou désert indique souvent une résistance au traitement 13-15. Cependant, l'évaluation actuelle du TIME repose principalement sur des technologies à haute résolution telles que l'immunohistochimie multiplexe (mIHC) et la transcriptomique spatiale. Bien que ces méthodes puissent décrire le microenvironnement en détail, elles présentent des goulots d'étranglement d'application tels que le coût élevé, l'opération complexe, les exigences élevées en matière de qualité des échantillons et la faible standardisation, ce qui limite leur promotion clinique.

Les percées de l'intelligence artificielle, en particulier la technologie d'apprentissage profond, ont fourni une nouvelle approche pour extraire des informations pathologiques approfondies à partir d'images de lames entières (WSI) conventionnelles colorées à l'hématoxyline et à l'éosine (HE). En tant que données de routine pour le diagnostic pathologique postopératoire (chaque patient atteint de CHC aura une WSI colorée HE générée après la chirurgie sans prélèvement ou test supplémentaire), la WSI contient des détails de morphologie cellulaire et de structure tissulaire qui se sont avérés cartographier les caractéristiques centrales du TIME. Par exemple, grâce à des architectures telles que le réseau neuronal convolutif (CNN) et le Vision Transformer (ViT), des motifs morphologiques liés à la densité d'infiltration des lymphocytes T CD8⁺ et à l'expression de PD-L1 peuvent être automatiquement identifiés, permettant une prédiction intermodale de « morphologie HE → statut immunitaire » 16,17. Les études les plus récentes ont confirmé que les modèles d'apprentissage profond basés sur HE-WSI peuvent prédire l'instabilité des microsatellites (MSI) dans le cancer colorectal avec une grande précision (AUC 0,88) 18, l'expression de PD-L1 (AUC 0,80) et la charge mutationnelle tumorale (TMB, AUC 0,91) dans le cancer du poumon non à petites cellules 19,20. Dans le domaine du cancer du foie, des études ont également utilisé l'apprentissage profond sur WSI pour prédire le risque de récidive postopératoire (AUC 0,82) et l'infiltration de cellules immunitaires dans les tissus de cancer du foie (AUC 0,78) 21,22. Cependant, aucune étude ne s'est concentrée sur le point douloureux clinique de « prédire l'efficacité de la thérapie adjuvante postopératoire (TACE/ITK) », et il manque une validation clinique multicentrique à grand échantillon.

Par conséquent, la construction d'un modèle prédictif pour la thérapie adjuvante postopératoire du CHC basé sur WSI colorée HE et des algorithmes d'apprentissage profond aide non seulement à analyser le rôle mécanistique du TIME dans la réponse au traitement, mais aussi à surmonter les limitations des technologies de détection existantes telles que le coût élevé, le cycle long et la dépendance à des plateformes spéciales, favorisant le développement des décisions de thérapie adjuvante du cancer du foie vers la précision et l'accessibilité. Ce projet vise à intégrer des données clinicopathologiques multicentriques avec des algorithmes d'intelligence artificielle pour établir un modèle pathologique numérique adapté à la prédiction de l'efficacité de la TACE et des ITK, et à mener une validation clinique rigoureuse, dans le but de fournir un outil de décision scientifique et fiable pour la sélection du traitement postopératoire du CHC.

# II. Procédures spécifiques et flux de travail Cette étude est une recherche combinant des essais diagnostiques et des études interventionnelles, divisée en deux grandes parties et plusieurs phases. Son objectif est de développer et valider un système prédictif basé sur l'intelligence artificielle pour la thérapie adjuvante postopératoire du carcinome hépatocellulaire (CHC). L'étude globale suit le processus standardisé pour le développement d'un logiciel en tant que dispositif médical (SaMD) basé sur l'intelligence artificielle (IA), comprenant la collecte de données rétrospectives, le développement et l'entraînement du modèle, la validation rétrospective, la validation observationnelle prospective et l'étude interventionnelle prospective finale.

• Partie 1 : Construction et validation du modèle de reconnaissance du microenvironnement tumoral

  • Phase de développement et d'entraînement Des ensembles de données publics (par exemple, The Cancer Genome Atlas, TCGA) et un ensemble de données rétrospectives du centre de recherche (n=1500, avec 400 cas déjà collectés) seront utilisés comme ensemble d'entraînement. La tâche centrale de cette phase est de développer un modèle d'apprentissage profond (par exemple, une architecture basée sur Vision Transformer ou ResNet) pour identifier, segmenter et quantifier automatiquement les caractéristiques clés du microenvironnement tumoral à partir d'images de lames entières (WSI) colorées à l'hématoxyline et à l'éosine (HE). Ces caractéristiques incluent, sans s'y limiter, le degré d'infiltration de cellules immunitaires, la proportion de stroma, l'invasion vasculaire et les zones de nécrose. Toutes les images seront annotées de manière indépendante et en aveugle par au moins deux pathologistes seniors. Les désaccords seront résolus par consensus ou arbitrage par un troisième pathologiste senior pour former la référence standard.
  • Phase de validation externe Un ensemble de données WSI rétrospectif provenant de 8 à 10 centres médicaux coopérants nationaux sera utilisé pour réaliser une validation préliminaire de la capacité de généralisation du modèle. Cette phase vise à évaluer la robustesse du modèle avec différents équipements de numérisation, différents processus de préparation et de coloration des lames, et différentes habitudes d'interprétation des pathologistes.
• Partie 2 : Construction du modèle de prédiction de réponse au traitement et validation clinique multiniveau

Cette partie est le cœur de l'étude. Elle vise à construire un modèle de classification capable de prédire la réponse des patients à différents schémas de traitement adjuvant postopératoire (chirurgie seule, chirurgie + TACE, chirurgie + TACE + ITK) sur la base de la sortie du modèle de la Partie 1 (c'est-à-dire les caractéristiques quantifiées du microenvironnement tumoral) combinée aux variables cliniques nécessaires (telles que le stade TNM, la classification de la fonction hépatique Child-Pugh et le taux d'AFP). Cette partie adopte une stratégie de validation hiérarchique stricte :

• Phase d'entraînement du modèle Des données rétrospectives du centre de recherche (n=1500) seront utilisées. Les patients inclus doivent répondre aux critères suivants : ① CHC confirmé pathologiquement ; ② ayant subi une résection radicale ; ③ disposant de données complètes de thérapie adjuvante postopératoire et de suivi. Définition de la réponse au traitement : le critère d'évaluation principal est la survie sans récidive (RFS), et les critères secondaires incluent la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR). L'entraînement sera réalisé à l'aide d'algorithmes d'apprentissage automatique multi-classes (tels que les arbres de gradient boosting et les réseaux neuronaux profonds) pour produire la catégorie de schéma thérapeutique dont le patient est le plus susceptible de bénéficier.
• Phase de validation interne Un ensemble de validation indépendant (n≈500, ne chevauchant pas l'ensemble d'entraînement) sera réservé à partir des données du centre par division aléatoire. Il sera utilisé pour évaluer initialement les performances discriminantes du modèle et effectuer un réglage des hyperparamètres pour prévenir le surapprentissage.
• Phase de validation externe 1 (Validation rétrospective et étalonnage du modèle) Des données rétrospectives de plusieurs centres à travers le pays (8-10 centres, n=3000) seront collectées. Les principaux objectifs de cette phase sont : ① de valider les performances du modèle sur un ensemble de données externe plus large et plus hétérogène ; ② d'étalonner ou de réaliser une optimisation itérative limitée du modèle sur la base des résultats de validation pour former le modèle prédictif finalisé définitif.

Phase de validation externe 2 (Validation rétrospective à grande échelle) Le modèle finalisé sera utilisé pour la validation sur un nouvel ensemble de données rétrospectives à très grande échelle (n=10 000) (provenant de 3 à 5 centres). Cela consolidera davantage le niveau de preuve et fournira une base solide pour les études prospectives.

Phase de validation externe 3 (Étude observationnelle prospective) Un total de 1000 patients éligibles atteints de CHC postopératoire seront recrutés de manière prospective et consécutive dans 10 à 15 centres. Leurs images WSI seront collectées et entrées dans le modèle pour obtenir le schéma de traitement prédit. Cependant, cette phase de l'étude n'interférera pas avec les décisions cliniques réelles. Les chercheurs enregistreront les résultats de prédiction du modèle et les décisions cliniques réelles, et observeront le pronostic réel des patients par suivi pour évaluer la cohérence entre les prédictions du modèle et les résultats réels, ainsi que l'atténuation des performances du modèle dans des conditions réelles.

### Phase de validation externe 4 (Étude interventionnelle prospective) Il s'agit de l'étape de validation finale de l'étude. Un essai clinique prospectif, randomisé contrôlé ou pragmatique sera mené en collaboration avec 3 à 5 centres, avec environ 600 patients recrutés. Les patients seront répartis aléatoirement en deux groupes : ① Groupe de décision assistée par le modèle : les cliniciens élaboreront des plans de traitement pour les patients sur la base du schéma de traitement optimal prédit par le modèle ; ② Groupe de traitement standard : les plans de traitement seront élaborés entièrement par les cliniciens sur la base des lignes directrices existantes et de l'expérience clinique. La comparaison principale sera la RFS entre les deux groupes, afin de fournir le plus haut niveau de médecine factuelle pour démontrer l'utilité clinique de la décision assistée par le modèle et sa valeur dans l'amélioration du pronostic.