suPAR Michigan M2C2 Étude de cohorte sur l'hétérogénéité

La cohorte Michigan Medicine COVID-19 (M2C2) est la plus grande sous-cohorte de l'étude internationale sur l'inflammation dans la COVID-19 (ISIC). La M2C2 comprend des adultes consécutifs, systématiquement recrutés (≥18 ans) avec une infection confirmée par le SARS-CoV-2, hospitalisés spécifiquement pour la COVID-19 à l'Université du Michigan du 1er février 2020 au 1er juin 2021. Patients adultes hospitalisés dans des hôpitaux américains participants avec une infection confirmée par la COVID-19 pendant la période d'étude, pour lesquels le suPAR de base a été mesuré à l'aide du test suPARnostic TurbiLatex sur Roche cobas c501 sur des échantillons de plasma obtenus dans les 48 heures suivant l'admission. La cohorte reflète des données américaines du monde réel et inclut des populations racialement et ethniquement diversifiées avec les charges typiques aux États-Unis d'obésité, de diabète et de maladie rénale chronique.

JUSTIFICATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON - ÉTUDE 3 (ÉTUDE SUR L'HÉTÉROGÉNÉITÉ AUX ÉTATS-UNIS) Protocole : VG-DENO-US-001, Version 1.2 Pour inclusion dans : De Novo eSTAR, Section des preuves cliniques (Étude 3)

1. OBJECTIF ________________________________________ L'objectif de cette étude est de valider le seuil clinique prédéfini et verrouillé de suPAR ≥6 ng/mL pour prédire l'insuffisance respiratoire sévère (IRS) dans les 30 jours dans une population américaine avec des données démographiques comparables à la population d'utilisation prévue, comme demandé par la FDA. La taille de l'échantillon a été déterminée pour fournir une précision adéquate pour les principales mesures de performance diagnostique à ce seuil fixe.
2. CONSIDÉRATIONS SUR LA CONCEPTION DE L'ÉTUDE ________________________________________ Étant donné que le seuil de 6 ng/mL est verrouillé et prédéfini à partir d'études antérieures (Études 1 et 2), l'analyse principale est un tableau de classification 2x2. Aucune optimisation de seuil ou ajustement de modèle n'est effectué. La taille de l'échantillon est donc déterminée par la précision (largeur des intervalles de confiance à 95 %) de la sensibilité, de la VPN et de l'AUC - et non par la puissance des tests d'hypothèse au sens traditionnel.

3. HYPOTHÈSES

   ________________________________________ Les hypothèses sont dérivées de la cohorte ISIC Michigan Medicine (Hayek et al., J Med Virol 2024 ; PMID 38235904 ; N=1 962 patients américains COVID-19) et de la validation européenne SPARCOL (Étude 2 ; Chalkias et al., Eur J Clin Invest 2022 ; PMID 35435245 ; N=254) : Paramètre Source Valeur utilisée

   ________________________________________ Taux d'événements IRS ISIC Michigan 15 % (~14,8 %) Taux de mortalité à 30 jours ISIC Michigan 10 % Proportion avec suPAR <6 ng/mL ISIC Michigan ~45 % Proportion Noire ISIC Michigan ~21 % Proportion Hispanique ISIC Michigan ~5 % Sensibilité attendue (≥6 ng/mL) SPARCOL (Étude 2) 90 % (conserv.) VPN attendue (≥6 ng/mL) SPARCOL (Étude 2) 96 % (conserv.) AUC attendue SPARCOL (Étude 2) 0,70 (conserv.) Des estimations conservatrices (inférieures à celles observées dans SPARCOL) sont utilisées dans l'ensemble pour garantir que l'étude est correctement dimensionnée même si la performance aux États-Unis est légèrement inférieure à la performance européenne.

4. CRITÈRES D'ACCEPTATION

Les critères d'acceptation prédéfinis suivants définissent la validation réussie de suPAR ≥6 ng/mL dans la population américaine : 1. La limite inférieure de l'IC à 95 % pour la sensibilité dépasse 80 % 2. La limite inférieure de l'IC à 95 % pour la VPN dépasse 90 % 3. L'IC à 95 % pour l'AUC exclut 0,50 4. CALCULS DE TAILLE D'ÉCHANTILLON

5.1 Critère de jugement principal : Sensibilité pour l'IRS dans les 30 jours

À N=500 avec un taux d'IRS de 15 %, environ 74 événements IRS sont attendus. En utilisant l'approximation normale de la méthode exacte de Clopper-Pearson :

Si la sensibilité vraie = 90 % :

IC 95 % inférieur = 0,90 - 1,96 * sqrt(0,90 * 0,10 / 74) = 0,832

Si la sensibilité vraie = 88 % (hypothèse du pire cas) :

IC 95 % inférieur = 0,88 - 1,96 * sqrt(0,88 * 0,12 / 74) = 0,806 Les deux dépassent le seuil d'acceptation de 80 %. N=500 fournit une demi-largeur de l'IC à 95 % pour la sensibilité d'environ ±5,4 %, ce qui est acceptable pour une étude de validation d'un seuil fixe.

Pour référence, le N minimum pour répondre à ce critère (en supposant une sensibilité vraie de 90 %) est d'environ 237 patients (35 événements IRS). N=500 offre une marge substantielle au-dessus de ce minimum.

5.2 Critère de jugement principal : VPN À N=500 avec ~45 % des patients ayant un suPAR <6 ng/mL, environ 225 patients contribuent à l'estimation de la VPN.

Si la VPN vraie = 96 % :

IC 95 % inférieur = 0,96 - 1,96 * sqrt(0,96 * 0,04 / 225) = 0,934

Si la VPN vraie = 95 % :

IC 95 % inférieur = 0,95 - 1,96 * sqrt(0,95 * 0,05 / 225) = 0,922 Les deux dépassent le seuil d'acceptation de 90 % avec une marge substantielle. La demi-largeur de l'IC à 95 % pour la VPN est d'environ ±2,5 %.

5.3 Critère de jugement principal : AUC En utilisant la méthode de Hanley-McNeil avec N=500 (74 événements IRS, 426 non-événements) :

Si l'AUC vraie = 0,70 :

SE(AUC) = 0,038 IC 95 % inférieur = 0,70 - 1,96 * 0,038 = 0,625

Si l'AUC vraie = 0,72 (correspondant à SPARCOL) :

SE(AUC) = 0,036 IC 95 % inférieur = 0,72 - 1,96 * 0,036 = 0,649 Les deux excluent 0,50 avec une large marge. La demi-largeur de l'IC à 95 % pour l'AUC est d'environ 0,04.

5.4 Critère de jugement secondaire : Mortalité à 30 jours

À N=500 avec un taux de mortalité de 10 %, environ 50 événements de décès sont attendus. Cela est suffisant pour :

• Un tableau descriptif 2x2 à suPAR ≥6 ng/mL - Analyse de Kaplan-Meier avec test du log-rank
• Un odds ratio univarié avec IC à 95 % Cela n'est pas suffisant pour une régression multivariée entièrement ajustée, ce qui est reconnu comme une limitation (voir Section 7).

5.5 Régression logistique : Événements par variable Avec ~74 événements IRS et des modèles parcimonieux limités à ≤4 covariables, le ratio événements par variable (EPV) est d'environ 74/4 = 18,5, ce qui dépasse le minimum recommandé de 10 (Peduzzi et al., J Clin Epidemiol 1996) et approche le seuil plus conservateur de 20.

6. ADÉQUATION DES SOUS-GROUPES RACIAUX/ETHNIQUES

________________________________________

Basé sur les données démographiques de la cohorte ISIC Michigan :

Race/Ethnie N attendu Événements IRS attendus

________________________________________ Blanc ~325 ~48 Noir ~104 ~15 Hispanique ~25 ~4 Asiatique ~15 ~2 Autre ~31 ~5

À N=500 :

• Le sous-groupe Blanc (~325 patients, ~48 événements IRS) est suffisamment puissant pour une analyse 2x2 autonome avec un IC de sensibilité répondant au critère de limite inférieure de 80 %.
• Le sous-groupe Noir (~104 patients, ~15 événements IRS) est suffisant pour un rapport descriptif de la sensibilité, de la spécificité, de la VPP et de la VPN avec des IC à 95 %, et pour un test d'interaction race x suPAR (notant que les données ISIC antérieures n'ont montré aucune interaction significative, p=0,81).
• Les sous-groupes Hispanique et Asiatique sont trop petits pour une analyse autonome puissante mais seront rapportés de manière descriptive et inclus dans l'analyse globale. Leur inclusion démontre que la population de l'étude reflète la diversité démographique américaine.

Cette adéquation des sous-groupes est un avantage clé de N=500 par rapport à un échantillon plus petit. À N=300, seulement ~62 patients Noirs (~9 événements IRS) seraient disponibles, fournissant des estimations spécifiques à la race nettement moins précises.

7. LIMITATIONS DÉCLARÉES

• N=500 ne prend pas en charge une régression logistique multivariée entièrement ajustée avec >4 covariables (EPV <10). Cela est acceptable car l'analyse principale (classification 2x2 à un seuil prédéfini) ne nécessite pas d'ajustement multivarié.
• Les sous-groupes Hispanique et Asiatique sont trop petits pour des analyses autonomes puissantes. Ces sous-groupes sont rapportés de manière descriptive.

• Un test formel de non-infériorité de la sensibilité (États-Unis vs. SPARCOL) nécessiterait un échantillon plus large. La comparaison est effectuée de manière descriptive, avec le critère d'acceptation appliqué aux données américaines indépendamment (IC 95 % inférieur > 80 %).

  8. CONCLUSION

Une taille d'échantillon de N=500 de la cohorte Michigan Medicine fournit :

• Une précision adéquate pour les trois critères d'acceptation principaux (IC inférieur de sensibilité > 80 %, IC inférieur de VPN > 90 %, AUC exclut 0,50), avec une marge substantielle même sous des hypothèses conservatrices
• Des événements suffisants (~74 IRS, ~50 décès) pour les analyses des critères de jugement principaux et secondaires
• Le plus grand sous-groupe de patients Noirs (~104) réalisable dans les contraintes de la cohorte disponible, permettant un rapport descriptif significatif de la performance diagnostique spécifique à la race
• EPV ≥18 pour une régression logistique parcimonieuse (≤4 covariables)
• Nous avions précédemment envisagé de mesurer 1200 échantillons, mais un équilibre entre la rigueur statistique et la faisabilité pratique (coût des tests, effort d'extraction des données) nous a fait recalculer le nombre nécessaire à N=500 qui, selon le calcul de puissance, est une taille d'échantillon appropriée pour cette étude de validation.

RÉFÉRENCES

1. Hayek SS, Vasbinder A, Engoren M, et al. J Med Virol. 2024 ; 96(1):e29389. PMID : 38235904.
2. Chalkias A, Skoulakis A, Papagiannakis N, et al. Eur J Clin Invest. 2022 ;52(7):e13794. PMID : 35435245.
3. Altintas I, Eugen-Olsen J, Seppala S, et al. Biomark Insights. 2021 ;16. PMID : 34421295.
4. Peduzzi P, Concato J, Kemper E, et al. J Clin Epidemiol. 1996 ; 49(12):1373-1379.
5. Procès-verbal de réunion FDA Q-Sub Q240207/A001, 15 avril 2024.
6. Hanley JA, McNeil BJ. Radiology. 1982 ;143(1):29-36.