suPAR 미시간 M2C2 이질성 코호트 연구

미시간 의대 코호트(M2C2)는 국제 코로나19 염증 연구(ISIC)의 가장 큰 하위 코호트입니다. M2C2는 2020년 2월 1일부터 2021년 6월 1일까지 미시간 대학교에서 코로나19로 특별히 입원한, 확진된 SARS-CoV-2 감염을 가진 연속적이고 체계적으로 등록된 성인(≥18세)으로 구성됩니다. 연구 기간 동안 참여 미국 병원에 입원한 성인 환자들 중 확진된 코로나19 감염을 가지고, 입원 48시간 이내에 채취된 혈장 샘플을 Roche cobas c501에서 suPARnostic TurbiLatex 분석법을 사용하여 기저선 suPAR을 측정한 환자들입니다. 이 코호트는 실제 미국 데이터를 반영하며, 비만, 당뇨병, 만성 신장 질환의 전형적인 미국적 부담을 가진 인종적, 민족적으로 다양한 인구를 포함합니다.

표본 크기 근거 - 연구 3(미국 이질성 연구) 프로토콜: VG-DENO-US-001, 버전 1.2 포함 대상: De Novo eSTAR, 임상 증거 섹션(연구 3)

1. 목적 ________________________________________ 이 연구의 목적은 FDA의 요청에 따라, 사용 대상 인구와 인구 통계학적으로 유사한 미국 인구에서 30일 이내 중증 호흡 부전(SRF)을 예측하기 위한 사전 지정된 고정 임상 임계값인 suPAR ≥6 ng/mL을 검증하는 것입니다. 표본 크기는 이 고정 임계값에서 주요 진단 성능 지표에 대한 적절한 정밀도를 제공하도록 결정되었습니다.
2. 연구 설계 고려 사항 ________________________________________ 6 ng/mL 임계값이 이전 연구들(연구 1과 2)에서 고정되고 사전 지정되었기 때문에, 주요 분석은 2x2 분류표입니다. 임계값 최적화나 모델 적합은 수행되지 않습니다. 따라서 표본 크기는 민감도, NPV, AUC의 정밀도(95% 신뢰 구간의 너비)에 의해 결정되며, 전통적인 의미의 가설 검정력에 의한 것이 아닙니다.

3. 가정

   ________________________________________ 가정은 ISIC 미시간 의대 코호트(Hayek 외, J Med Virol 2024; PMID 38235904; N=1,962 미국 코로나19 환자)와 유럽 SPARCOL 검증(연구 2; Chalkias 외, Eur J Clin Invest 2022; PMID 35435245; N=254)에서 도출되었습니다: 매개변수 출처 사용된 값

   ________________________________________ SRF 발생률 ISIC 미시간 15% (~14.8%) 30일 사망률 ISIC 미시간 10% suPAR <6 ng/mL 비율 ISIC 미시간 ~45% 흑인 비율 ISIC 미시간 ~21% 히스패닉 비율 ISIC 미시간 ~5% 예상 민감도(≥6 ng/mL) SPARCOL(연구 2) 90% (보수적) 예상 NPV(≥6 ng/mL) SPARCOL(연구 2) 96% (보수적) 예상 AUC SPARCOL(연구 2) 0.70 (보수적) 미국에서의 성능이 유럽 성능보다 약간 낮더라도 연구가 적절히 규모가 확보되도록 하기 위해 보수적인 추정치(SPARCOL에서 관찰된 것보다 낮은)가 전반적으로 사용됩니다.

4. 수용 기준

다음 사전 지정된 수용 기준은 미국 인구에서 suPAR ≥6 ng/mL의 성공적인 검증을 정의합니다: 1. 민감도의 95% CI 하한이 80% 초과 2. NPV의 95% CI 하한이 90% 초과 3. AUC의 95% CI가 0.50을 배제 4. 표본 크기 계산

5.1 주요 종점: 30일 이내 SRF에 대한 민감도

N=500에서 15% SRF 발생률로, 약 74건의 SRF 사건이 예상됩니다. Clopper-Pearson 정확법에 대한 정규 근사를 사용하여:

만약 실제 민감도 = 90%:

하한 95% CI = 0.90 - 1.96 * sqrt(0.90 * 0.10 / 74) = 0.832

만약 실제 민감도 = 88% (최악의 경우 가정):

하한 95% CI = 0.88 - 1.96 * sqrt(0.88 * 0.12 / 74) = 0.806 둘 다 80% 수용 임계값을 초과합니다. N=500은 민감도 95% CI 반폭이 약 +/-5.4%를 제공하며, 이는 고정 임계값 검증 연구에 대해 수용 가능합니다.

참고로, 이 기준을 충족하는 최소 N(실제 민감도 = 90% 가정)은 약 237명의 환자(35건 SRF 사건)입니다. N=500은 이 최소값보다 상당한 여유를 제공합니다.

5.2 주요 종점: NPV N=500에서 약 45%의 환자가 suPAR <6 ng/mL을 가지므로, 약 225명의 환자가 NPV 추정에 기여합니다.

만약 실제 NPV = 96%:

하한 95% CI = 0.96 - 1.96 * sqrt(0.96 * 0.04 / 225) = 0.934

만약 실제 NPV = 95%:

하한 95% CI = 0.95 - 1.96 * sqrt(0.95 * 0.05 / 225) = 0.922 둘 다 상당한 여유를 가지고 90% 수용 임계값을 초과합니다. NPV의 95% CI 반폭은 약 +/-2.5%입니다.

5.3 주요 종점: AUC N=500(74건 SRF 사건, 426건 비사건)으로 Hanley-McNeil 방법을 사용하여:

만약 실제 AUC = 0.70:

SE(AUC) = 0.038 하한 95% CI = 0.70 - 1.96 * 0.038 = 0.625

만약 실제 AUC = 0.72 (SPARCOL과 일치):

SE(AUC) = 0.036 하한 95% CI = 0.72 - 1.96 * 0.036 = 0.649 둘 다 넓은 여유로 0.50을 배제합니다. AUC 95% CI 반폭은 약 0.04입니다.

5.4 부차 종점: 30일 사망률

N=500에서 10% 사망률로, 약 50건의 사망 사건이 예상됩니다. 이는 다음에 충분합니다:

• suPAR ≥6 ng/mL에서 기술적 2x2 표 - 로그-순위 검정을 통한 Kaplan-Meier 분석
• 95% CI를 가진 단변량 오즈비 완전히 조정된 다변량 회귀 분석에는 충분하지 않으며, 이는 한계로 인정됩니다(섹션 7 참조).

5.5 로지스틱 회귀: 변수당 사건 수 약 74건의 SRF 사건과 ≤4개의 공변량으로 제한된 간결한 모델로, 변수당 사건 수(EPV) 비율은 약 74/4 = 18.5이며, 이는 권장 최소값 10(Peduzzi 외, J Clin Epidemiol 1996)을 초과하고 더 보수적인 임계값 20에 근접합니다.

6. 인종/민족 하위 그룹 적절성

________________________________________

ISIC 미시간 코호트 인구 통계를 기반으로:

인종/민족 예상 N 예상 SRF 사건

________________________________________ 백인 ~325 ~48 흑인 ~104 ~15 히스패닉 ~25 ~4 아시아인 ~15 ~2 기타 ~31 ~5

N=500에서:

• 백인 하위 그룹(~325명 환자, ~48건 SRF 사건)은 민감도 CI가 80% 하한 기준을 충족하는 독립적 2x2 분석에 대해 적절한 검정력을 가집니다.
• 흑인 하위 그룹(~104명 환자, ~15건 SRF 사건)은 민감도, 특이도, PPV, NPV의 기술적 보고와 95% CI, 그리고 인종 x suPAR 상호작용 검정(이전 ISIC 데이터가 유의한 상호작용을 보이지 않았음, p=0.81)에 충분합니다.
• 히스패닉과 아시아인 하위 그룹은 독립적 분석에는 너무 작지만, 기술적으로 보고되고 전체 분석에 포함될 것입니다. 이들의 포함은 연구 인구가 미국 인구 통계 다양성을 반영함을 보여줍니다.

이 하위 그룹 적절성은 더 작은 표본에 비해 N=500의 주요 이점입니다. N=300에서는 약 62명의 흑인 환자(~9건 SRF 사건)만 가능하며, 인종별 추정치의 정밀도가 상당히 떨어집니다.

7. 명시된 한계

• N=500은 >4개의 공변량을 가진 완전히 조정된 다변량 로지스틱 회귀(EPV <10)를 지원하지 않습니다. 이는 주요 분석(사전 지정된 임계값에서의 2x2 분류)이 다변량 조정을 필요로 하지 않기 때문에 수용 가능합니다.
• 히스패닉과 아시아인 하위 그룹은 독립적 검정력 분석에는 너무 작습니다. 이 하위 그룹들은 기술적으로 보고됩니다.

• 민감도의 공식적 비열등성 검정(미국 대 SPARCOL)은 더 큰 표본이 필요할 것입니다. 비교는 기술적으로 수행되며, 수용 기준은 미국 데이터에 독립적으로 적용됩니다(하한 95% CI > 80%).

  8. 결론

미시간 의대 코호트에서 N=500의 표본 크기는 다음을 제공합니다:

• 세 가지 주요 수용 기준(민감도 하한 CI > 80%, NPV 하한 CI > 90%, AUC가 0.50 배제) 모두에 대한 적절한 정밀도, 보수적 가정 하에서도 상당한 여유 포함
• 주요 및 부차 종점 분석에 충분한 사건 수(~74건 SRF, ~50건 사망)
• 가능한 코호트 제약 내에서 달성 가능한 가장 큰 흑인 환자 하위 그룹(~104명), 인종별 진단 성능에 대한 의미 있는 기술적 보고 가능
• 간결한 로지스틱 회귀(≤4 공변량)에 대해 EPV ≥18
• 우리는 이전에 1200개 샘플 측정을 고려했지만, 통계적 엄격성과 실용적 타당성(분석 비용, 데이터 추출 노력) 사이의 균형을 맞추어 N=500으로 재계산했으며, 이는 검정력 계산에 따르면 이 검증 연구에 적절한 표본 크기입니다.

참고문헌

1. Hayek SS, Vasbinder A, Engoren M, 외. J Med Virol. 2024; 96(1):e29389. PMID: 38235904.
2. Chalkias A, Skoulakis A, Papagiannakis N, 외. Eur J Clin Invest. 022;52(7):e13794. PMID: 35435245.
3. Altintas I, Eugen-Olsen J, Seppala S, 외. Biomark Insights. 2021;16. PMID: 34421295.
4. Peduzzi P, Concato J, Kemper E, 외. J Clin Epidemiol. 1996; 49(12):1373-1379.
5. FDA Q-Sub Q240207/A001 회의록, 2024년 4월 15일.
6. Hanley JA, McNeil BJ. Radiology. 1982;143(1):29-36.