A kobalamin állapot kölcsönhatása a dinitrogén-oxiddal az idősek posztoperatív kognitív változásaival kapcsolatban

Dizájnt tanulni:

• Kettős vak, randomizált vizsgálat idős betegeken, akiket általános érzéstelenítésben tervezett műtétre terveztek.
• Orvosi, kobalaminnal kapcsolatos és demográfiai információk;
• Kobalaminnal kapcsolatos metabolikus állapot vérvizsgálata és genotipizálás 4 releváns mutációra;
• Pszichoneurológiai értékelés műtét előtt;
• Véletlenszerű besorolás, hogy megkapja a szokásos érzéstelenítő kúrát dinitrogén-oxiddal (N2O) vagy ugyanezt a kezelési rendet N2O nélkül;
• Intraoperatív és perioperatív adatokat gyűjtenek;
• Delírium-vizsgálat a műtét után 2-3 órával.
• Minden preoperatív vizsgálatot 2 hét és 4 hét elteltével megismételnek.
• Azok a betegek, akiknek kóros kognitív státusza 4 hét után is fennáll, kobalamint kapnak, és 3 hónap múlva újra tesztelik őket.

Bevételi kritériumok:

• Életkor > 60 év;
• Az általános érzéstelenítés várható időtartama > 1 óra;
• Jó angol szövegértés.

Kizárási kritériumok:

• Az agyat, a fej és a nyak vagy a szív vérellátását érintő műtétek;
• demencia, pszichózis vagy agyi betegség;
• Ellenjavallat az N2O használatához;
• Az ASA 1. vagy 2. osztálytól eltérő klinikai állapot;
• Bronchospasticus vagy obstruktív tüdőbetegség;
• N2O expozíció az elmúlt 6 hónapban;
• kobalamin injekció az elmúlt 6 hónapban;
• A vörösvértestek átlagos térfogata >95 fl;
• Kreatinin > 1,8 mg/dl.
• Paresztéziák, lábak vagy kezek zsibbadása, járási és egyensúlyi problémák, memória- és gondolkodási problémák anamnézisében vagy bizonyítékaiban.

Ha a preoperatív kognitív teszt gyanús eredményt ad (két vagy több független vizsgálati eredmény > 1,5-szerese a normál átlag alatti szórásnak), azonnali felülvizsgálatot kell végezni, hogy eldöntsék a beteg kizárását a vizsgálatból.

Minden vizsgáló és tesztelő vak az N2O expozícióra (kivéve az aneszteziológust) és a kobalamin állapotra.

Alanyok száma: Statisztikusunk statisztikai erőelemzése 386 alanynak vetítette előre a 80%-os teljesítmény elérését 0,05-ös I. típusú hibával. Az esetleges 15%-os tantárgyvesztési arány alapján 444 tárgyat terveznek.

A betegtájékoztató kérdőív a következőket tartalmazza:

• Demográfiai adat;
• releváns kórtörténet;
• Kobalaminnal kapcsolatos történelem;
• Kizáró tényezők.

Randomizálás:

• Számítógéppel generált számrendszer;
• Közvetlenül a műtét előtt ismerték csak az aneszteziológust.

Érzéstelenítési protokoll:

• A két hatékony, általánosan használt érzéstelenítési protokoll egyike;
• Szabványos ASA monitorokat, oxigénelemzőt és szén-dioxid-kapnográfot alkalmaznak.
• Az általános érzéstelenítést mind az N2O, mind a nem N2O csoportban fentanillal (2-5 µg/kg) és propofollal (1-3 mg/kg) indukálják, ami lehetővé teszi a megfelelő titrálást a kívánt végpontig mellékhatások nélkül. Cisatracurium (0,15 mg/kg) izomlazításra adható.
• Ezután az érzéstelenítést 40% oxigén/60% N2O (N2O vizsgálati kar) vagy 40% levegő oxigénnel (nem N2O kar) tartjuk fenn, mindkét vizsgálati csoportban dezfluránnal, az érzéstelenítés mélységéig titrálva. A fentanilt mindkét csoportban (1 µg/kg/óra) alkalmazzák elsődleges kábítószerként egészen a műtét vége előtt;
• Az intubációt követően az ellenőrzött lélegeztetés fenntartja a normokapnoét és a megfelelő oxigénellátást. A hőmérsékletet, a vérnyomást és a pulzusszámot az előírt szabványos módszerekkel tartják fenn.
• A műtét végén a dezflurán és az N2O (vagy a másik vizsgálati karban a desflurán és az O2/szobalevegő) adását leállítják, a maradék neuromuszkuláris blokkot farmakológiailag antagonizálják, dolasetront adnak émelygés és hányás megelőzésére, és posztoperatív fájdalomcsillapítást biztosítanak. szükség szerint opioidokkal.
• A protokollok lehetővé teszik a klinikailag indokolt módosításokat bármikor.
• A fentiek mindegyike biztosítja, hogy az érzéstelenítés kezelése nem sérül, lehetővé teszi, hogy az N2O (a szobalevegővel szemben) az egyetlen különbség legyen a két kar között, és az N2O-n kívül nem használnak olyan szereket, amelyekről ismert, hogy befolyásolnák a kobalamint.

Intraoperatív adatgyűjtés:

• Az N2O expozíció időtartama;
• Az összes érzéstelenítő adagja;
• A ténylegesen elvégzett műtét;
• Oxigéntelítettség, folyamatosan figyelve;
• Árapály végi CO2;
• Árapály-végi desflurán;
• Vérvesztés és transzfúziók;
• Hőmérséklet az érzéstelenítésből való kilépéskor és minimális hőmérséklet;
• A perioperatív vérnyomás tartománya;
• Keletkezési delírium jelenléte;
• Nemkívánatos posztoperatív események;
• A műtét után szükséges gyógyszerek.

A kobalamin állapot vérvizsgálata és a kapcsolódó vizsgálatok:

• A szérum kobalamin és folsav szintje;
• Homocisztein EDTA-val antikoagulált plazma immunoassay-vel, 1 órán belül elválasztva a PI laboratóriumában;
• Szérum-metil-malonsav (MMA) gázkromatográfiás tömegspektrometriával;
• Plazma metabolitok (metionin, glutation, S-adenozil-metionin, S-adenozil-homocisztein, cisztein és ciszteinil-glicin; lásd később);
• Szérum kreatinin, teljes vérkép és vérkenet.

A szubklinikai kobalamin-hiány diagnózisa akkor történik, ha az alábbi kritériumok MINDENKÉT teljesülnek:

• Az alábbi 3 rendellenesség közül kettő vagy több: alacsony kobalamin, magas homocisztein vagy magas MMA szint. Minden nyomozó továbbra is vak marad ezekre a megállapításokra, amelyek nem igényelnek semmilyen intézkedést.
• A klinikailag nyilvánvaló kobalaminhiány kizárt. Ezt a vizsgálók mindig tudják a műtét előtt, ami lehetővé teszi a beteg azonnali kizárását a vizsgálatból, ha pozitív.

A homocisztein és metionin metabolitjainak vizsgálata:

• A plazmát a vénapunkciót követő 15 percen belül elválasztjuk, centrifugálásig jégen tartjuk, és alikvot részekben -80 °C-on tároljuk.
• A fel nem olvasztott alikvotokat szárazjégen szállítják az Arkansas-i Egyetemre HPLC-vel, coulometriás detektálással történő vizsgálat céljából.
• Mivel egyes metabolitokat befolyásolja a veseállapot, a kreatininszintet korrigálni kell.
• Az elemzések a metabolitok eredményeire összpontosítanak (a) egymáshoz viszonyítva; (b) eredeti kobalamin státusz; (c) folsavszint; (d) N2O expozíció, mind az eredeti kobalamin-státus, mind a génpolimorfizmusok vonatkozásában; e) génpolimorfizmusok jelenléte (beleértve a kombinációkat is); és (f) a kognitív diszfunkció megjelenése vs. Megvizsgálják a longitudinális metabolikus változásokat a teljes követési időszak alatt.

Génpolimorfizmus-elemzések:

• A DNS-t a műtét előtti vérmintákból vonják ki, és a tisztított DNS-t -80 C-on tárolják.
• Az MTHFR 677C-T és 1298A-C mutációit standard technikákkal határozzuk meg;
• A metionin-szintáz 2756A-G (D919G) mutációt HaeIII, az MTRR 66A-G (I22M) mutációt pedig NdeI segítségével azonosítjuk.
• Az elemzés figyelembe veszi a homozigóta mutációs állapotokat és a kombinált heterozigótaságot, amely károsítja az enzimaktivitást, a különböző enzimek kombinált mutációit, valamint az allélgyakoriságokat.
• A vizsgálati elemzések a következő kérdésekre összpontosítanak: (a) A metabolikus vagy klinikai N2O hatás genotípusonként változik? (b) Befolyásolják-e a polimorfizmusok a szubklinikai kobalaminhiány megjelenését? (c) Hogyan befolyásolják az egyes mutációk a metabolit változásait?

Kognitív funkciók és depresszió tesztelése:

• Képzett tesztelő végezte egy csendes irodában, zavaró tényezőktől mentesen;
• A neuropszichológiai tesztek fókuszált sorozatát végzik, amely 1,5 órát vesz igénybe.

• A tesztek értékelik:

  • Figyelem/Koncentráció: (a) Ütemezett soros összeadási teszt, amely aktív figyelmet és gyors információfeldolgozást igényel; (b) A California Computerized Assessment Package a figyelemre és a döntéshozatalra érzékeny teljesítményt méri.
  • A kognitív rugalmasságot a Letter-Number Sequencing, a Wechsler Adult Intelligence Scale-III résztesztje teszteli.
  • A memóriát és a tanulást a California Verbal Learning Test-2 teszttel tesztelik.
  • A depressziót a Beck Depression Inventory segítségével értékelik.

Minden tesztet 48 órán belül pontoznak, és felülvizsgálják a neuropszichológussal, aki mindketten nem látják a betegek állapotát. Valamennyi intézkedésnek a 3 beadás során várhatóan némi "gyakorlati (megismerési) hatása" lesz, és megfelelő kiigazításokat és elemzéseket kell végezni.

Ha a négy vizsgálati kategória közül kettőben bármelyik teszt eredménye >1,5 SD-vel a normál átlag alatt van a preoperatív értékelésben, azonnali felülvizsgálatra kerül sor a vizsgálatból való esetleges kizárás érdekében. A posztoperatív teszteredményeknek a normál átlag átlagának >1,5-szeresével való csökkenése 2 egyéni vizsgálatban szintén felhívja a PI és a biztonsági monitor figyelmét a kobalamin kezeléssel kapcsolatos döntéshez.

A delírium értékelése a műtét után 2-3 órával történik a Mini-Mental State Examination és a CAM-ICU teszt segítségével. Az elemzés során figyelembe veszik az olyan lehetséges zavaró tényezőket, mint a gyógyszerek, a hipoxia és a fertőzés.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kognitív funkció (beleértve a depressziótesztet is) szignifikánsan rosszabb volt a 4 hetes teszt során, 4 héten túli hosszú távú követésre kerül sor, mint a műtét előtt. Döntési viszonyítási alapként bármely tesztben az adott teszt normál átlagának 1 SD-jével egyenértékű csökkenést kell használni.

Adatelemzés:

• Az elsődleges kérdés az, hogy a szubklinikai hiányban szenvedő betegek N2O expozíció után nagyobb mértékű neuropszichológiai károsodást mutatnak-e, mint a hiányos betegeknél. Ezeknek a különbségeknek az elemzése magában foglalja a nem-N2O-karhoz rendelt deficiens és nem-deficiens betegek összehasonlítását. A zavaró tényezőket a releváns változókhoz való igazítással kezeljük.
• A statisztikus minden elemzést elvégz, és a vizsgálat során folyamatosan konzultál. Az elemzés előtt a folytonos változókat logaritmikus transzformációnak vetjük alá. Az egyváltozós elemzések, majd a kiválasztott többváltozós elemzések magukban foglalják az érzéstelenítés időtartamát, a preoperatív és posztoperatív anyagcserezavarok szintjét, valamint az együttélő rendellenességeket. A Bonferroni-korrekciót szükség esetén többszörös összehasonlításhoz használjuk. Többszörös logikai regressziót használnak a kóros eredmények szignifikáns független előrejelzőinek értékelésére.
• 3,5 év elteltével időközi elemzést készítenek, 0,005 alfa-értéket használva.
• A metabolikus és genetikai eredmények elemzése egyváltozós elemzésekkel történik, majd többváltozós elemzésekkel határozzák meg a mutációk hatását.

Az alanyokat érintő kockázatok:

• Minden alany klinikailag javallott, elektív műtéten esik át általános érzéstelenítésben. Részvételük a műtéti kezelés egyetlen szempontját sem érinti. Az egyetlen, a vizsgálattal összefüggő változás klinikai kezelésükben az lesz, hogy véletlenszerűen hozzárendelik az N2O kihagyásához vagy felvételéhez közel azonos, standard érzéstelenítési sémákból.
• Az egyetlen további manipuláció a vérvétel és a neuropszichológiai vizsgálat több nappal a műtét előtt és 3-4 alkalommal a műtét után (kivéve a genetikai vizsgálatokat, amelyeket csak egyszer végeznek).
• A vizsgálat szempontjából releváns orvosi információk gyűjtése a HIPAA által előírt valamennyi vonatkozásban titoktartási védelem alá tartozik.
• A kobalamin/N2O kockázatok valójában kisebbek a résztvevőknél, mint a nem résztvevőknél. A vizsgálattal kapcsolatos kis kockázatok elleni védelem több rétege magában foglalja a kobalaminnal kapcsolatos értékelést, amelyet egyébként nem végeznek el rutinszerűen az N2O érzéstelenítés előtt, hogy azonosítsák azokat a betegeket, akiknél ismert az N2O kockázata; folyamatos posztoperatív monitorozás a kobalamin státusz változásaira és a jelentős kognitív hanyatlásra; beavatkozás kobalamin terápiával az esetlegesen érintett betegeknél; Adatbiztonsági Monitoring terv létrehozása független biztonsági monitorral; és a tanulmányi eredmények időközi elemzése.

Biztonsági felügyelet:

• A kognitív teszt működési zavarának preoperatív felfedezése kizárja a betegeket a vizsgálatból, mielőtt bármilyen kockázatnak lenne kitéve.
• A kognitív funkció két független mérésében a normál átlag 1,5-szeresének megfelelő posztoperatív hanyatlásra azonnal felhívják a PI, az együttműködő neuropszichológus és egy független tudós-klinikus figyelmét, aki nem vesz részt vizsgálatunkban.