Fattore di crescita endoteliale vascolare nella fase V ROP

Il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) è una glicoproteina dimerica, naturalmente espressa nelle cellule epiteliali e tumorali (1). In condizioni di ipossia viene secreto dai periciti, dall'epitelio pigmentato della retina (RPE) e dalle cellule gliali, tra cui le cellule di Müller (1,2,4,5) favorendo la formazione di nuovi vasi anomali (1). La sua attività è mediata da due recettori ad alta affinità: il recettore VEGF 1 (FLT-1) e VEGF 2 (FLT-2) (1,9). L'FLT-1 promuove la proliferazione cellulare mentre l'FLT-2 la migrazione e l'interazione cellula-matrice extracellulare (9). Il VEGF è essenziale tanto per la normale vascolarizzazione retinica quanto per quella patologica (5,14).

La vascolarizzazione retinica normale ha due fasi: Nella prima fase, le cellule di origine mesenquimatosa formano il primo plesso superficiale (14-21 settimane di gestazione). Nella seconda fase, denominata "fase di angiogenesi", si formano i plessi capillari superficiali e profondi (15,20). La seconda fase è fortemente dipendente dal VEGF indotto dall'ipossia (15,20). Nella retina normale la crescita avviene dal nervo ottico alla periferia (17).

Il progresso scientifico nelle unità di terapia intensiva neonatale negli ultimi anni ha consentito la sopravvivenza di un maggior numero di neonati prematuri(15).

La Retinopatia del Prematuro (ROP)(ROP) è stata descritta per la prima volta nel 1942 (4), attualmente è un problema di salute pubblica nei paesi in via di sviluppo. Di ogni 100.000 bambino cieco in America Latina, 24.000 sono dovuti al POR (240/1000 bambino cieco) (17). È la principale causa di cecità nei neonati prematuri (1,4,5). È di eziologia multifattoriale (17) ma è stata correlata a un'età gestazionale breve (inferiore a 32 settimane di gestazione) (4), a basso peso alla nascita (meno di 1500gr) o molto basso alla nascita (meno di 1250gr)(1 ,4,5,17,18,20), alla somministrazione di elevate concentrazioni di ossigeno subito dopo la nascita (1,3,18), bassi livelli del fattore di crescita insulino-simile (IGF-I) ed eccessiva produzione di VEGF ( 3,17).

Tutto ciò, unito a lunghi periodi di iperossia-ipossia, fa sì che la normale vascolarizzazione della retina si interrompa. Questo produce anche alterazioni vascolo-occlusive, anastomosi artero-venose al margine della retina vascolarizzata con quella non vascolarizzata (18), inizia la formazione di vasi anomali verso il vitreo, infine portano al distacco della retina nei casi più gravi (2,3 ,4,5).

La Classificazione Internazionale della ROP la classifica in 5 stadi, suddividendola in 3 zone anatomiche. Si considera stadio soglia quando si ha la presenza dello stadio 3, in zona 1 o 2 in 5 utilizzi orari continuativi o 8 discontinui con malattia plus (15,16,17). Lo stadio pre-soglia è diviso in due tipi: il tipo 1 è qualsiasi stadio della malattia nella zona 1 con più malattia, stadio 3, senza più malattia nella zona 1 o stadio 2 o 3 con più nella zona 2. Il tipo 2 è lo stadio 1 o 2 senza malattia positiva nella zona 1 o stadio 3 senza malattia positiva nella zona 2 (17,19). Lo stadio soglia si verifica approssimativamente nel 5% dei pazienti con peso molto basso alla nascita, di cui il 10-15% sviluppa cecità (6,8)

È un problema di salute pubblica che continua senza avere una profilassi efficace (5), tuttavia l'uso di concentrazioni costanti di ossigeno, evitando i periodi di iperossia-ipossia, ha dimostrato di produrre una diminuzione della presentazione degli stadi avanzati della malattia e la necessità di chirurgia oftalmologica (5). La diagnosi precoce e il trattamento negli stadi limite hanno modificato la prognosi di questa malattia (11,12). L'uso del laser come trattamento negli stadi soglia e presoglia ha successo nel 91-95% dei casi(10), l'effetto ablativo sui neuroni, probabilmente diminuisce la produzione di VEGF (15). Buoni risultati anche l'utilizzo della vitrectomia nei primi casi di distacco di retina (13).

Per la determinazione e la quantificazione del VEGF sono state utilizzate diverse tecniche di laboratorio, quali sono il Westernblot (1), la citometria a flusso (7), il CBA (7). Tuttavia, il saggio immunoassorbente legato all'enzima (ELISA) rimane il gold standard per la misurazione di interleuchine, fattori di crescita e altre citochine nei fluidi corporei, inclusi il fluido vitreo, acquoso e subretinico (1,5,7).

Nell'uomo è stato dimostrato che vi sono elevate concentrazioni vitreali di VEGF in occhi con neovascolarizzazione attiva (6,14). Allo stesso modo, i modelli animali di ROP riportano alti livelli di VEGF (2,21). I livelli di questo fattore di crescita sono alterati in entrambi gli stadi, con un aumento più marcato durante il primo stadio (2). Alcuni studi clinici in pazienti con ROP in stadio 4 e 5 hanno riportato un aumento fino a 90 volte maggiore della concentrazione di VEGF nel liquido sottoretinico rispetto a quella riscontrata in pazienti con distacco di retina per qualsiasi altra causa (1). Infine, quando è stato possibile esaminare le retine subito dopo il trattamento (a causa della morte del paziente) è stata riscontrata una bassa espressione di mRNA del VEGF nelle cellule trattate (6).