Gittata cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca con pompe meccaniche

L'insufficienza cardiaca è una malattia devastante, che colpisce circa 6 milioni di persone solo negli Stati Uniti. La sopravvivenza a cinque anni tra tutti i pazienti con HFrEF è di circa il 50% e sono associate riduzioni della capacità funzionale e della qualità della vita correlata alla salute (HRqOL). Mentre la terapia medica orientata alle linee guida come i beta-bloccanti, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensinogeno, gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi e gli inibitori del recettore dell'angiotensina-neprilisina migliorano la sopravvivenza, la HRqOL e la capacità funzionale, molti pazienti progrediscono fino allo stadio terminale di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione avanzata, che ha un cinque- la sopravvivenza annuale è solo del 20% ed è associata a riduzioni della capacità funzionale e della HRqOL. Sebbene il trapianto di cuore ortotopico sia il trattamento gold standard per l'HFrEF avanzato, sono disponibili solo circa 3.000 organi di donatori all'anno negli Stati Uniti e circa 5.000 all'anno in tutto il mondo. Pertanto, la domanda supera l'offerta poiché le stime indicano che almeno 50.000 individui in tutto il mondo sono candidati al trapianto o soffrono di grave insufficienza cardiaca con frazione di eiezione e non sono idonei al trapianto per una serie di motivi (ad es. diabete mellito non controllato o malattia vascolare periferica o diagnosi di cancro negli ultimi 5 anni). Per rimediare a questa disparità, i LVAD sono emersi come un'alternativa attraente e sono utilizzati come ponte per il trapianto per stabilizzare e supportare i pazienti fino a quando il trapianto non è possibile, o come terapia di destinazione per i pazienti non idonei al trapianto. I pazienti con HFrEF spesso soffrono di elevate pressioni di riempimento cardiaco e ridotta gittata cardiaca (Qc) in condizioni di riposo. I LVAD normalizzano queste anomalie emodinamiche - almeno in condizioni di riposo - attraverso una girante rotante che spinge il sangue dal ventricolo sinistro (LV) nell'aorta ascendente (figura 1). Il Qc totale è quindi determinato da: 1) LVAD, che fornisce la maggior parte del flusso al corpo durante le condizioni di riposo; e 2) il cuore nativo, che può ancora fornire sangue al corpo mediante l'espulsione del sangue attraverso la valvola aortica mentre il cuore si contrae.

I pazienti con insufficienza cardiaca soffrono di sintomi persistenti di insufficienza cardiaca e compromissione della capacità funzionale, a seguito dell'impianto di LVAD. È stato precedentemente dimostrato che i pazienti con LVAD hanno una capacità funzionale gravemente ridotta, come misurato da valutazioni seriali del massimo consumo di ossigeno (VO2Max), superiore a un anno dopo l'impianto del dispositivo.27 Nello specifico, il VO2Max, se valutato prima dell'impianto di LVAD, 3-6 mesi, 1 anno e oltre 1 anno dopo l'impianto del dispositivo, rimane inferiore a 14 ml/kg/min. L'esercizio submassimale, misurato dai punteggi di camminata in sala di sei minuti (6MHW), migliora modestamente dopo l'impianto del dispositivo, ma in media rimane gravemente ridotto a circa 300-350 m e, analogamente ai valori VO2Max osservati in questi pazienti, rientra in un intervallo che è osservato tra i pazienti con scompenso cardiaco avanzato. Circa la metà dei pazienti riferisce la persistenza dei sintomi correlati all'HFrEF 6-12 mesi dopo l'impianto del dispositivo. Queste riduzioni persistenti nelle valutazioni VO2Max, 6MHW e HRqOL indicano tutte che i pazienti con LVAD soffrono di insufficienza cardiaca persistente, che si manifesta con i tentativi di esercizio. Ad esempio, i pazienti con HFrEF sono considerati idonei per un trapianto di cuore quando il loro VO2Max scende al di sotto di 12-14 ml/kg/min.

Le alterazioni della HRqOL e della capacità funzionale derivano dall'incapacità del LVAD di migliorare l'emodinamica cardiovascolare durante l'esercizio. Per capire come i LVAD influenzano le pressioni di riempimento cardiaco a riposo e durante l'esercizio, abbiamo precedentemente valutato i pazienti prima e dopo l'impianto di LVAD mediante test invasivo da sforzo cardiopolmonare (CPET) con cateterizzazione di Swan-Ganz durante cicloergometria verticale prima e dopo l'impianto di LVAD (COMIRB #16-1635). In questo studio (figura 2), sono state completate tre visite: 1) Visita 1: valutazione dell'esercizio di base quattro settimane prima dell'impianto di LVAD. 2) Visita 2: valutazione dell'esercizio post-LVAD con il paziente che si esercita a velocità costante della pompa LVAD. 3) Visita 3: valutazione dell'esercizio post-LVAD ma con aumenti graduali della velocità del rotore LVAD durante l'esercizio, per determinare se il flusso aggiuntivo attraverso il dispositivo migliora la capacità di esercizio. Diverse nuove intuizioni sono scaturite da questo lavoro (figura 2):

1. Le prestazioni cardiopolmonari rimangono fortemente limitate dopo l'impianto del dispositivo. Rispetto al CPET pre-LVAD (visita 1), non vi è alcun miglioramento del VO2Max dopo l'impianto di LVAD quando i pazienti si esercitano fino all'esaurimento volontario a una velocità costante della pompa (visita 2) o con aumenti graduali della velocità della pompa (visita 3).
2. Il flusso LVAD aumenta minimamente durante l'esercizio. Indipendentemente dal fatto che i pazienti con LVAD si esercitino a una velocità costante della pompa o con aumenti graduali della velocità, i LVAD possono solo aumentare il flusso di circa 1 L/min sopra i livelli di riposo. In quanto tale, la gittata cardiaca durante l'esercizio - e quindi il VO2Max - è determinata dalla riserva contrattile del ventricolo nativo, al contrario del LVAD stesso.
3. Le pressioni di riempimento arterioso polmonare e cardiaco sotto sforzo non migliorano dopo l'impianto di LVAD. Le pressioni di riempimento da sforzo preimpianto (visita 1) sono gravemente elevate nel contesto di HFrEF avanzato e, curiosamente, non vi è alcun miglioramento sostanziale dopo l'impianto del dispositivo quando ci si allena a una velocità LVAD fissa o con aumenti graduali della velocità della pompa.

C'è una scarsità di dati riguardanti l'impatto dei cambiamenti nell'emodinamica sulla funzione LVAD nel corpo umano. Gli effetti delle alterazioni del postcarico, del precarico e della contrattilità nel cuore normale sono ben descritti. Ad esempio, l'analisi pressione-volume del ventricolo sinistro (LV) (la metrica gold standard per descrivere la funzione ventricolare) indica che esiste una relazione inversa tra postcarico e Qc, tale che aumenti di postcarico portano a riduzioni di Qc e viceversa. Tuttavia, il precarico è direttamente correlato al Qc, in modo tale che gli aumenti del precarico cardiaco portano a un aumento del Qc attraverso il meccanismo di Frank-Starling. Gli studi in vitro sui LVAD suggeriscono che, almeno nell'ambiente controllato di un "mock-loop" (figura 3), i LVAD hanno una sensibilità al precarico ridotta rispetto al cuore normale. Ad esempio, la sensibilità al precarico LVAD è circa la metà dei livelli osservati nel cuore normale (LVAD v. cuore, 0,105±0,092 v. 0,213±0,003 L/min/mmHg). Tuttavia, simili studi di mock-loop suggeriscono che i LVAD hanno una sensibilità al postcarico molto più alta - circa tre volte - quella del cuore normale (LVAD v. heart 0.09±0.034 v. 0,03 ± 0,01 L/min/mmHg). La limitazione principale con questi studi di mock-loop, tuttavia, è che per variabili come il precarico e il postcarico, che contribuiscono tutti ai cambiamenti nel flusso, queste variabili vengono modificate isolatamente (ad es. aumentando il precarico mantenendo costante il postcarico), mentre nel corpo umano tutte le variabili cambiano simultaneamente durante l'attività. In quanto tali, questi studi mock-loop non descrivono adeguatamente - o spiegano, il comportamento del flusso LVAD durante l'esercizio, dove il precarico aumenta, il postcarico diminuisce e la contrattilità aumenta, ma il flusso LVAD aumenta minimamente o per niente (punto #2 sopra). È stato precedentemente sottolineato che una comprensione dettagliata della fisiologia dell'esercizio in questa popolazione di pazienti è necessaria per migliorare la HRqOL e la tolleranza all'esercizio in questa popolazione di pazienti. Pertanto, l'obiettivo primario di questo studio è valutare le prestazioni del LVAD in risposta alle alterazioni delle condizioni di carico (precarico, postcarico, contrattilità) nei pazienti con HFrEF supportati da questi dispositivi e caratterizzare i determinanti del flusso del LVAD e del Qc durante l'attività/esercizio.