Uno studio su Xevinapant con cisplatino e radioterapia dopo l'intervento chirurgico in persone affette da cancro della testa e del collo

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso
• ECOG 0-1
• In grado di deglutire liquidi o con una sonda di alimentazione, una gastrostomia o una digiunostomia adeguatamente funzionanti posizionate

• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (escluso il labbro)*

  o Le sedi idonee del tumore primario includeranno il seno mascellare, la cavità orale, l'orofaringe HPV-negativa, la laringe e l'ipofaringe.

• Resezione totale lorda della malattia nota al momento dell'intervento chirurgico entro 10 settimane dalla registrazione. Verranno compiuti tutti gli sforzi possibili per iniziare il trattamento entro 6 settimane dall’intervento.

• Almeno uno dei seguenti criteri

  • Margine chirurgico chiuso (<5 mm) E ≥2 fattori di rischio intermedi aggiuntivi (T3 o T4, linfonodi multipli, LVI, PNI)
  • Margini positivi non idonei per la ri-resezione (definiti come <1 mm)
  • Estensione extranodale
  • Evidenza di recidiva macroscopica precoce sulle scansioni di pianificazione della radioterapia dopo resezione chirurgica definitiva. Si consiglia vivamente ai pazienti con evidenza di malattia locoregionale macroscopica al momento della radioterapia di sottoporsi a conferma bioptica. Questo requisito può essere derogato dal PI o dai co-PI. Se non viene eseguita una biopsia, i pazienti devono soddisfare uno degli altri criteri di ingresso (margine chirurgico chiuso e 2 o più fattori di rischio intermedi aggiuntivi; margini positivi non idonei per la ri-resezione; estensione extranodale).

• Funzionalità ematologica, renale ed epatica adeguata come indicato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1 500 cellule/μL
  • Piastrine ≥ 100.000 cellule/μL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (sono consentite trasfusioni di sangue durante lo screening)
  • AST e ALT ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (è consentito fino a 2,0 × ULN se il livello di bilirubina diretta è normale e l'aumento è limitato alla bilirubina indiretta).
• Funzionalità renale adeguata entro 30 giorni prima della registrazione, definita come segue:

Clearance della creatinina (CC) ≥ 60 ml/min determinata mediante raccolta nelle 24 ore o stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault:

• CCr maschio = [(140 - età) x (peso in kg)] [(Cr sierico mg/dl) x (72)]

• CCr femmina = 0,85 x (CrCl maschio) Le donne in età fertile (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e non devono allattare al seno.

  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci. dalla firma dell’ICF a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di chemioterapia o 3 mesi dopo l’ultima dose di xevinapant, a seconda di quale sia l’ultima data.
  • Gli uomini non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare preservativo e spermicida dalla firma ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di chemioterapia o 3 mesi dopo l'ultima dose di xevinapant, a seconda di quale sia l'ultima data.
  • Poiché il preservativo maschile e lo spermicida non sono un metodo contraccettivo altamente efficace, è necessario che le partner di un soggetto maschile in studio utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante questo periodo.
  • I soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante lo studio clinico e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di chemioterapia o 3 mesi dopo l'ultima dose di xevinapant, a seconda di quale data sia più recente.
  • Se non effettuata in precedenza, ai pazienti di sesso maschile che desiderano avere figli si consiglia la crioconservazione dello sperma prima di ricevere la chemioterapia o lo xevinapant.

Criteri di esclusione:

• Malattia metastatica

  • Precedente radioterapia alla testa e al collo
  • Neuropatia periferica ≥ grado 2
  • Compromissione dell'udito ≥ grado 2
  • Infezione della ferita in corso, fistola, cedimento del lembo
  • Utilizzare entro 14 giorni prima della randomizzazione o della necessità di un trattamento in corso con qualsiasi farmaco presente nell'elenco dei farmaci proibiti (vedere di seguito).
  • Storia nota di infezione da HIV. Se non si conosce la storia dell'HIV, deve essere eseguito un test di screening per l'HIV e devono essere esclusi i soggetti con sierologia positiva per HIV-1/2.

  • Infezione cronica nota da HBV o HCV. Se lo stato è sconosciuto, devono essere eseguiti i seguenti test e devono essere esclusi i soggetti con sierologia positiva:

    • Test di screening dell'HBV: sia HBV sAg che IgG core anti-HepB.
    • Test di screening dell'HCV: sia anticorpo HCV che carica virale positiva HCV-RNA mediante PCR.
    • Altre infezioni (virali e/o batteriche e/o micotiche) che richiedono un trattamento sistemico.
  • Vaccinazioni con virus vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale.

Infezione in corso non controllata che richiede terapia antibiotica per via endovenosa entro 1 settimana prima della randomizzazione.

• Perdita di peso documentata >10% durante le ultime 4 settimane prima della randomizzazione (a meno che non siano state intraprese misure adeguate per il supporto nutrizionale), OPPURE albumina plasmatica <3,0 g/dL. Non sono consentite trasfusioni di albumina nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
• Malattia infiammatoria attiva non controllata (tra cui artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, psoriasi grave estesa e altre malattie autoimmuni) che richiede un trattamento continuo con farmaci anti-TNF.
• Qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT che non può essere interrotto o sostituito da un farmaco alternativo sicuro entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Allergia nota a Xevinapant o a qualsiasi eccipiente noto per essere presente nella formulazione.
• Cirrosi epatica non compensata o sintomatica (punteggio Child-Pugh: B o C).
• Trattamento con un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Disturbo gastrointestinale noto con sindrome da malassorbimento clinicamente accertata e intervento chirurgico gastrointestinale maggiore che può limitare l'assorbimento orale.
• Sanguinamento gastrointestinale attivo o qualsiasi altro sanguinamento incontrollato che richieda più di 2 trasfusioni di globuli rossi o 4 unità di globuli rossi concentrati entro 4 settimane prima della randomizzazione.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • In corso o storia di miocardiopatia ischemica incontrollata o sintomatica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 50%).
  • Anamnesi di infarto miocardico o angina grave/instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 3 della New York Heart Association.
  • Sindrome del QT lungo congenita.
  • Storia familiare di sindrome del QT lungo.
  • Embolia polmonare sintomatica entro 6 mesi prima della randomizzazione.
  • Anamnesi nota o in atto di attacchi ischemici transitori o ictus nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
  • Intervallo QTc utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine Malattia polmonare sintomatica che richiede apporto di ossigeno continuo o intermittente.
• Anamnesi di un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del cancro cutaneo a cellule non melanoma completamente resecato al di fuori dell'area della testa e del collo o del cancro al seno in stadio I completamente resecato o della vescica invasiva non muscolare in situ completamente resecata , carcinomi della cervice e/o dell'utero.
• Qualsiasi condizione o disturbo in corso, prima della randomizzazione, incluso l'abuso di farmaci o alcol, che a giudizio dello sperimentatore renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso nello studio o ne precluderebbe la capacità di rispettare le procedure dello studio.
• Mancanza di capacità di comprensione e volontà di firmare un consenso informato scritto e completare questionari.