Efficacia e sicurezza di Dalpiciclib più Toremifene nel trattamento del cancro al seno avanzato di prima linea HR positivo e HER2 negativo: uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo, esplorativo di fase II

Criterio di inclusione :

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati in questo studio:

1. Pazienti di sesso femminile in postmenopausa o premenopausa/perimenopausa di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni,

   Soddisfare una delle seguenti condizioni:

   a) precedentemente sottoposto a ovariectomia bilaterale o di età ≥ 60 anni; oppure b) Età <60 anni, stato naturale postmenopausale (definito come cessazione spontanea delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza altre ragioni patologiche o fisiologiche), E2 e FSH a livelli postmenopausali.

   c) Possono essere selezionate anche pazienti di sesso femminile in premenopausa o perimenopausa, ma devono essere disposte a ricevere un trattamento con agonisti dell'LHRH durante il periodo di studio.

2. ECOG PS 0-1；
3. Le pazienti donne con cancro al seno diagnosticate come HR positive e HER2 negative per patologia presentano evidenza di recidiva locale o metastasi, che non è adatta alla resezione chirurgica o alla radioterapia a scopo di cura.

È stato diagnosticato un cancro al seno HR positivo e HER2 negativo (ER e PR ≥ 10%)

HER2 è negativo. Se HER2 è espresso come 2+, è necessario il test di ibridazione in situ per confermare che il gene HER2 non è stato amplificato; 4. La precedente terapia endocrina del paziente deve soddisfare le seguenti condizioni:

A) Stadio tardivo: non ha ricevuto alcuna terapia endocrina; Progressione entro 12 mesi dal ricevimento di altri trattamenti endocrini (eccetto tamoxifene) nella fase avanzata; b) Stadio della terapia endocrina adiuvante: progresso nell'arco di 12 mesi dopo il completamento della terapia endocrina assistita da tamoxifene; Durante l’uso degli inibitori dell’aromatasi (durata del trattamento superiore a 6 mesi) o dopo il completamento del trattamento, possono verificarsi progressi.

Secondo lo standard RECIST 1.1, dovrebbe essere presente almeno una lesione misurabile o solo metastasi ossee (comprese lesioni osteolitiche o lesioni osteolitiche/osteogene miste).

6. Il livello funzionale degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti:

1. Routine del sangue

   •ANC≥1,5×109/L;

   •PLT≥90×109/L;

   •Hb≥90 g/l;

2. Biochimica del sangue

   • TBIL≤1,5×ULN； ALT e AST ≤ 2×ULN;
   • BUN e Cr ≤ 1,5 × ULN con tasso di clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft Gault);

3. Ecografia color-doppler cardiaca

   •FEVS≥50%;

4. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni L'intervallo QT (QTcF) corretto con il metodo Fridericia è <470 ms per le donne.

7. Le pazienti con test di gravidanza su siero negativo e potenziale fertilità devono accettare di utilizzarlo durante il trattamento e nell'ultimo tentativo. Utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci per almeno 12 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio.

8. Partecipare volontariamente a questo studio, firmare il consenso informato, avere una buona compliance e essere disposti a collaborare al follow-up.

Criteri di esclusione:

1. La precedente diagnosi patologica era di cancro al seno HER2 positivo.
2. I ricercatori determinano i pazienti che non sono idonei alla terapia endocrina. Ciò include pazienti in stadio avanzato che presentano sintomi, si sono diffusi agli organi interni e sono a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine (compresi pazienti con essudati incontrollabili (torace, pericardio, cavità addominale) attraverso drenaggio o altri metodi, polmonite linfangite e coinvolgimento epatico superiore al 50%).
3. La paziente è stata sottoposta a procedure chirurgiche importanti non correlate al cancro al seno nelle 4 settimane prima dell'arruolamento o non si è completamente ripresa da tali procedure chirurgiche.
4. Pazienti con malattie viscerali sintomatiche avanzate/metastatiche o con metastasi cerebrali note incontrollate o sintomatiche.
5. Utilizzato in precedenza qualsiasi inibitore di CDK, tamoxifene, everolimus o farmaci che inibiscono la via PI3K mTOR per il trattamento. Utilizzo di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A4 e/o del CYP2D6.
6. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, escluso il carcinoma cervicale in situ guarito, il carcinoma basocellulare della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle.
7. Hanno sofferto di malattie cardiache, tra cui: (1) angina pectoris; (2) Aritmie che richiedono un trattamento farmacologico o hanno significato clinico; (3) Infarto miocardico; (4) Insufficienza cardiaca; (5) Qualsiasi altra malattia cardiaca ritenuta dal ricercatore non idonea alla partecipazione a questo studio.
8. Incapacità di deglutire, ostruzione intestinale o altri fattori che influenzano la somministrazione e l'assorbimento del farmaco.
9. Noto per essere allergico a darcilib, letrozolo o qualsiasi eccipiente.
10. Pazienti di sesso femminile in gravidanza e in allattamento, pazienti di sesso femminile con fertilità e risultati positivi del test di gravidanza al basale o pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono disposte ad adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio.
11. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
12. Esistono altre gravi malattie fisiche o mentali o anomalie nei test di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio, interferire con i risultati della ricerca e qualsiasi altra circostanza che il ricercatore ritiene inadatta alla partecipazione a questo studio.

Criteri di cessazione del trattamento:

1. Scoprire rischi imprevisti, significativi o inaccettabili per i soggetti;
2. Durante l'esecuzione dell'esperimento sono stati riscontrati errori significativi nel piano;
3. Il farmaco oggetto della ricerca/il trattamento sperimentale è inefficace oppure la continuazione dello studio non ha senso;
4. A causa di fattori quali un grave ritardo nella selezione dei soggetti o frequenti deviazioni dal protocollo, è estremamente difficile completare l'esperimento;
5. I soggetti hanno manifestato eventi avversi gravi, che erano intollerabili e non potevano essere alleviati;
6. Il soggetto decide di ritirarsi autonomamente;
7. I soggetti hanno scarsa aderenza al protocollo di ricerca;

Farmaci/trattamenti di prova:

1. Dalpiciclib: 150 mg per via orale, una volta al giorno, assunto per 3 settimane, sospeso per 1 settimana, con un ciclo di 4 settimane. Si consiglia di assumere i farmaci ogni giorno alla stessa ora, con acqua tiepida per la somministrazione. Si consiglia di farlo a stomaco vuoto e a digiuno per almeno 1 ora prima e dopo l'assunzione del farmaco.
2. Toremifen: 60 mg per via orale, una volta al giorno Se si tratta di una paziente in premenopausa o perimenopausa, è necessario associarlo all'OFS (l'OFS comprende l'ovariectomia bilaterale o i farmaci GnRHa).

I soggetti saranno trattati secondo il protocollo di studio fino alla progressione della malattia, alla tossicità intollerabile, al ritiro del consenso informato o all'interruzione del trattamento come determinato dal ricercatore. 8. Progressione della malattia.