Fenotipizzazione integrata dell'ASSE Intestino-platelet-fegato nella progressione della malattia epatica cronica (iGAL-AXIS)

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la principale causa di malattie epatiche croniche ed è oggi considerata un problema sanitario globale. La NAFLD comprende uno spettro di malattie che vanno dalla semplice steatosi epatica (NAFL) alla steatoepatite non alcolica (NASH). Nel corso del tempo, la NAFLD può progredire in cirrosi e infine in carcinoma epatocellulare (HCC). Il gold standard per la diagnosi è la biopsia epatica che permette di discriminare diversi tipi di steatosi, caratterizzati dall'accumulo di goccioline lipidiche di diversa dimensione negli epatociti, con le goccioline più grandi associate allo sviluppo della fibrosi e alla gravità della malattia. Sono necessari studi futuri per identificare approcci diagnostici non invasivi alternativi alla biopsia epatica. La NAFLD non è più considerata una condizione “epatocentrica”. Sono state decodificate le vie metaboliche e immunitarie bidirezionali di comunicazione con altri organi, come l’intestino. Nella NAFLD sono stati segnalati disbiosi intestinale, aumento della permeabilità intestinale e traslocazione batterica all’interno della circolazione portale, suggerendo che l’asse intestino-fegato rappresenta una fonte di infiammazione sistemica ed epatica.

Molti studi suggeriscono che le piastrine potrebbero essere il collegamento tra disfunzione intestinale e epatica. Oltre al loro ruolo nell'emostasi, le piastrine possono rilevare PAMP e DAMP e partecipare attivamente alla risposta infiammatoria e al rimodellamento tissutale, rilasciando molecole bioattive e interagendo con i leucociti. I metaboliti derivati ​​​​dall’intestino e le endotossine batteriche promuovono l’iperreattività piastrinica e studi recenti sottolineano un ruolo importante delle piastrine nella regolazione dell’infiammazione cronica del fegato. Le citochine derivate dalle piastrine, come TGF-β, PDGF-β e CXCL4 promuovono la fibrosi epatica e la conta piastrinica è stata utilizzata come marcatore surrogato dell'indice FIB-4 della fibrosi epatica. Il numero e gli aggregati piastrinici sono aumentati nei sinusoidi epatici dei pazienti con NASH e colocalizzano con le trappole extracellulari dei neutrofili (NET). Nei topi è stato dimostrato che la colonizzazione piastrinica del fegato è un passaggio fondamentale per il reclutamento delle cellule T CD8+ e delle cellule NKT, che guidano la progressione della NASH attraverso il rilascio di citochine e la riprogrammazione metabolica degli epatociti. Negli esseri umani, è stato dimostrato che l’inibizione delle piastrine con una combinazione di aspirina e clopidogrel riduce lo sviluppo della NASH e la successiva progressione verso cirrosi e HCC. Approfondimenti meccanicistici suggeriscono che il ruolo delle piastrine nella progressione della NAFLD è mediato attraverso l’interazione con le cellule immunitarie.