Valutazione di un approccio pragmatico alla terapia cellulare adottiva (ACT) utilizzando un analogo di IL2 (ANV419) rispetto a IL2 ad alte dosi dopo terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) in pazienti con melanoma, NSCLC e cancro cervicale (PragmaTIL) (PragmaTIL)

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere melanoma cutaneo metastatico o non resecabile, NSCLC o cancro cervicale accertato istologicamente o citologicamente. La malattia deve essere progredita fino ad almeno una terapia antitumorale sistemica standard, indipendentemente dal fatto che si tratti di terapia adiuvante o metastatica, oppure il paziente non può/non vuole ricevere la terapia standard. Anche i pazienti che stanno ricevendo un trattamento antitumorale post-progressione possono essere inclusi, a discrezione dello sperimentatore, sempre rispettando il periodo di wash-out per iniziare la chemioterapia NMA-LD.

2. I pazienti devono avere almeno una lesione adeguata (tumore primario o metastasi) per la resezione o la biopsia (con morbilità minima, preferibilmente utilizzando procedure minimamente invasive guidate da imaging) per la generazione di TIL.

   Nota: se questa lesione è stata precedentemente irradiata, la lesione deve aver dimostrato una progressione prima della resezione/biopsia.

3. I pazienti devono avere una malattia misurabile residua come definito dai criteri RECIST v. 1.1 dopo resezione/biopsia del tumore per la produzione di TIL.

   Nota: le lesioni precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesioni target a meno che non sia stata dimostrata una progressione in tali lesioni.

4. Il paziente deve avere almeno 18 anni al momento della visita per il prelievo dei tessuti.
5. Il paziente deve comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
6. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare il programma delle visite dello studio e i requisiti del protocollo.
7. I pazienti devono avere una prestazione clinica del gruppo di oncologia cooperativa orientale 0 o 1.

8. I pazienti sono considerati sufficientemente idonei dal punto di vista medico per sottoporsi a tutte le procedure e gli interventi dello studio e con adeguate funzioni ematologiche, renali ed epatiche definite da:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl.
   2. Una conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5x10E9/L senza il supporto di filgrastim.
   3. Piastrine ≥100x10E9/L.

   4. PT e aPTT ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non si riceva terapia anticoagulante).

      - i soggetti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

   5. AST o ALT ≤3 x ULN. I pazienti con metastasi epatiche devono avere AST e ALT ≤ 5,0 x ULN.
   6. Bilirubina totale <2 mg/dl. I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL.
   7. Creatinina sierica <1,5 mg/dL o clearance della creatinina misurata ≥50 ml/min calcolata utilizzando la stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault: (140 - età) × (peso in kg) × (0,85 se donna)/72 × (creatinina sierica in mg/dl).
9. Pazienti con LVEF documentata ≥ 45%.
10. Pazienti con FEV1, FVC e DLCO documentati ≥ 50% valutati mediante un test di funzionalità polmonare.
11. I pazienti devono essere sieronegativi per gli anticorpi dell'HIV (i pazienti sieropositivi all'HIV possono essere meno reattivi e più suscettibili alle tossicità legate a questo trattamento sperimentale poiché potrebbero avere una ridotta competenza immunitaria).
12. I pazienti devono essere sieronegativi per l'epatite B attiva (definita come avente un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) e sieronegativi per gli anticorpi dell'epatite C. Sono idonei i pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) e con un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo contro l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). I pazienti con test positivo per gli anticorpi dell'epatite C sono idonei solo se testati per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR e se sono negativi all'HCV RNA.
13. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
14. Le pazienti in età fertile (postmenarca che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica) o hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo dose di IL-2.

15. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile può partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Donne in età non fertile (WONCBP).
    2. Donne in età fertile (WOCBP), che:

    io. Accettare di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi che comportano un tasso di fallimento <1% annuo dallo screening fino a 6 mesi dopo l'infusione del prodotto TIL. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono l'occlusione tubarica bilaterale, la sterilizzazione maschile e i dispositivi intrauterini in rame.

    ii. Avere un test di gravidanza (sangue) negativo entro una settimana prima della prima somministrazione del trattamento in studio (applicabile alle donne in premenopausa e alle donne ≤2 anni dopo l'inizio della menopausa (la menopausa è definita come amenorrea per <2 anni).

    iii. Astenersi dalla donazione di ovuli durante lo studio

16. Partecipanti di sesso maschile: durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, accordo a:

    1. Rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive come il preservativo o un metodo contraccettivo che comportino un tasso di fallimento <1% all'anno, con partner che sono WOCBP.
    2. Astenersi dal donare lo sperma durante lo studio.
    3. Informare se la sua compagna rimane incinta durante questo periodo.

17. Qualsiasi tossicità correlata alla precedente terapia sistemica deve essere tornata al grado 1 o inferiore secondo NCI-CTCAE v5.0 almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione di alopecia, vitiligine o endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva e neuropatia periferica di grado ≤2.

    Nota: sono consentiti altri eventi avversi di grado 2 ritenuti clinicamente insignificanti dal medico curante e in consultazione con Medical Monitor.

18. I pazienti potrebbero essere stati sottoposti a interventi chirurgici minori nelle ultime 3 settimane, a condizione che tutte le tossicità siano ritornate al grado 1 o inferiore.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con più di due metastasi cerebrali. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali di diametro > 1 cm o edema perilesionale alla risonanza magnetica devono essere trattati in modo definitivo e stabili per almeno 4 settimane e il paziente non deve richiedere un trattamento con corticosteroidi > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno per essere preso in considerazione per l'arruolamento ;
2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche.
3. Pazienti con carcinosi leptomeningea.
4. Pazienti con concomitante o anamnesi attiva negli ultimi 3 anni di tumori maligni invasivi, ad eccezione di cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della cervice e della vescica, carcinoma duttale in situ della mammella con buona prognosi o carcinoma della prostata in remissione con androgeni terapia di deprivazione per >2 anni. Potrebbero applicarsi altre eccezioni che richiedono una discussione tra lo sperimentatore e il monitor medico.
5. Pazienti con un'infezione sistemica attiva che richiede un trattamento antinfettivo entro 14 giorni prima della terapia linfodepletiva preparativa.
6. Pazienti con epatite B o epatite C attiva.
7. Pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedono trattamenti immunosoppressori.
8. Pazienti con una storia di trapianto di organi o di midollo osseo.
9. Pazienti con qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave e l'AIDS).

10. Pazienti che richiedono un trattamento regolare con steroidi a una dose superiore a prednisone 10 mg/die (o equivalente).

    Nota: sono consentiti l’uso di steroidi topici per via inalatoria e l’uso della terapia sostitutiva fisiologica sistemica con corticosteroidi.

11. Pazienti con patologia renale, epatica, ematologica, endocrina, polmonare, cardiaca, gastroenterologica o neurologica in corso o anamnestica negli ultimi 6 mesi, come determinato dallo sperimentatore, clinicamente significativa, progressiva e/o non controllata.
12. Pazienti con una storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici entro 6 mesi dalla prima dose di chemioterapia NMA-LD.
13. Storia di fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva (qualsiasi origine).
14. Pazienti con allergie a uno qualsiasi dei composti inclusi in uno qualsiasi dei prodotti per il trattamento.
15. Pazienti con controindicazioni per ciclofosfamide, fludarabina e IL-2 alle dosi previste dal protocollo.

16. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale citotossica, anti-angiogenica e ICB approvata, inclusa la radioterapia, entro 4 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa.

    a) Eccezione: radioterapia palliativa per metastasi ossee >2 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa, denosumab, bifosfonati, terapia di deprivazione androgenica per il cancro alla prostata e terapia ormonale per il cancro al seno.

17. Pazienti che hanno ricevuto farmaci non citotossici e terapie a bersaglio molecolare entro 4 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più breve).
18. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima della terapia linfodepletiva preparativa (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più breve).
19. Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione viva attenuata nelle 4 settimane precedenti la terapia linfodepletiva.
20. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 3 settimane precedenti la terapia linfodepletiva.
21. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapie cellulari o geniche sperimentali.
22. Donne in età fertile in gravidanza o in allattamento.
23. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione allo studio.