Terapia con Acido Bempedoico per la Malattia Renale Policistica (BEAT-PKD) Studio Clinico Randomizzato (BEAT-PKD)

Background and Rationale: La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la più comune malattia renale monogenica che colpisce circa 1:700 individui, con la metà dei pazienti che progredisce verso la malattia renale allo stadio terminale entro i 60 anni. L'ADPKD è caratterizzata da un'eccessiva proliferazione delle cellule epiteliali e dalla secrezione di fluido luminale dipendente da cAMP che si manifesta come sviluppo progressivo di cisti. C'è una crescente consapevolezza che alterazioni metaboliche si verificano nelle cellule dell'ADPKD contribuendo alla formazione e all'espansione delle cisti, inclusa l'aumentata glicolisi, l'alterata ossidazione mitocondriale degli acidi grassi e la ridotta attività del sensore metabolico AMP-activated protein kinase (AMPK). Il Tolvaptan (Tol), l'unico farmaco approvato dalla FDA per l'ADPKD, rallenta modestamente la progressione della malattia nei pazienti ma ha effetti collaterali dose-dipendenti che ne limitano la tollerabilità, inclusa poliuria e sete, e rara epatotossicità, che richiede un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Nuove strategie terapeutiche sono fortemente necessarie per i pazienti con ADPKD, specialmente quelle che mirano a vie di segnalazione complementari che possano offrire additività nel rallentare la progressione della malattia se utilizzate insieme a Tol e possano permettere un dosaggio inferiore di Tol nei pazienti. Recenti lavori preclinici suggeriscono che l'acido bempedoico (BA) possa servire come una nuova ed entusiasmante terapia per l'ADPKD in questo senso. BA è un inibitore dell'ATP-citrato liasi (ACLY) approvato dalla FDA per il trattamento dell'ipercolesterolemia. BA è un profarmaco che viene attivato solo nel rene e nel fegato, i principali organi colpiti nell'ADPKD, e catalizza un passaggio chiave nella sintesi degli acidi grassi e degli steroli importante per la crescita e la proliferazione cellulare. BA attiva anche direttamente l'AMPK e promuove il metabolismo ossidativo mitocondriale. Insieme, questi effetti mirano a vie chiave disregolate nell'ADPKD e supportano il potenziale di questo farmaco per il trattamento dell'ADPKD. Negli studi preclinici il trattamento con BA ha inibito la crescita delle cisti e migliorato la salute mitocondriale in modelli di cellule renali e topi con ADPKD. Importante, il trattamento con BA sembra essere sicuro e ben tollerato in pazienti con CKD lieve-moderata senza aggiustamento della dose, sebbene il suo uso non sia mai stato studiato specificamente in pazienti con ADPKD.

Hypothesis/Objectives: Ipotesi che BA sarà sicuro e tollerabile nei pazienti con ADPKD e che il riposizionamento di BA per l'uso in questi pazienti sarà benefico nel migliorare le caratteristiche della malattia ADPKD, sia con che senza uso concomitante di Tol. Nello Specific Aim 1 condurremo uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase 2, multicentrico che valuterà la sicurezza, tollerabilità, qualità della vita ed efficacia preliminare di BA per 120 partecipanti con ADPKD ad alto rischio di progressione rapida, con o senza terapia concomitante con Tol, per un periodo di due anni. Valuteremo i cambiamenti longitudinali nella GFR stimata (eGFR), nei volumi totali del rene e del fegato adeguati all'altezza (htTKV e htTLV), nei volumi delle cisti renali ed epatiche (KCV e LCV), nel grasso addominale viscerale e nei biomarcatori urinari. Nello Specific Aim 2 condurremo analisi esplorative e identificazione di biomarcatori urinari prognostici e predittivi correlati alla gravità della malattia e agli attesi effetti metabolici di BA sia prima che dopo l'inizio del farmaco dello studio per valutare potenziali biomarcatori rilevanti che correlano con la gravità della malattia ADPKD e la risposta a BA.

Study Design: Condurremo uno studio clinico pilota, in doppio cieco, di fase 2, a gruppi paralleli, controllato con placebo, multicentrico per valutare BA in pazienti con ADPKD per un periodo di due anni. Ogni braccio consisterà di circa 60 pazienti con ADPKD a rischio di rapida progressione della malattia e che possono essere in terapia con tolvaptan o meno, reclutati da tre popolazioni di pazienti geograficamente ed etnicamente diverse presso Tufts U., U. Maryland e U. Vermont. Anticipiamo che ogni sito clinico recluterà 40 partecipanti che saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere placebo o BA (180 mg orale giornaliero). Per gli endpoint primari, valuteremo la sicurezza, definita da tutti gli eventi avversi e quelli mirati (es. iperuricemia/gotta e transaminite epatica). La tollerabilità sarà valutata dalla % di partecipanti che assumono ancora il farmaco dello studio a 24 mesi e dalla % di aderenza tramite conteggio delle pillole, così come dalla % di partecipanti che rispondono 'sì' alla domanda se potrebbero tollerare di assumere il farmaco dello studio per il resto della loro vita. Per l'endpoint secondario di qualità della vita, le metriche di qualità della vita correlate alla salute, inclusi dolore, disagio, affaticamento, stress emotivo e mobilità compromessa, saranno valutate tramite questionari validati per l'ADPKD. Per l'endpoint secondario di efficacia preliminare, stimeremo l'effetto di BA su htTKV, KCV, htTLV, LCV e grasso addominale viscerale mediante risonanza magnetica a 0, 12 e 24 mesi durante il trattamento, così come la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) mediante equazioni CKD-Epi e cistatina C ad ogni visita. Le misurazioni di laboratorio clinico saranno eseguite al basale prima dell'inizio del farmaco dello studio, a 2 settimane, 6 settimane e 3 mesi, e poi ogni 3 mesi successivamente per un totale di 2 anni. I questionari dei pazienti saranno eseguiti e l'urina sarà raccolta dai partecipanti ad ogni visita di studio in presenza (che si verifica al basale, 3, 6, 12, 18 e 24 mesi) per misurare biomarcatori urinari metabolici mirati e altri biomarcatori di malattia che possono correlare con la gravità della malattia ADPKD e la risposta a BA. I criteri di inclusione includeranno pazienti con ADPKD di età 18-60 anni, a rischio di rapida progressione della malattia con Classificazioni di Imaging Mayo (MIC) 1C-1E o MIC 1B con definito declino eGFR >3 ml/min/anno, eGFR ≥35 ml/min, e di lingua inglese. I partecipanti saranno stratificati per uso di Tol (dose stabile di Tol per >3 mesi prima della visita basale). I criteri di esclusione includeranno proteinuria >500 mg/giorno, uso attuale di BA, diabete, aneurisma cerebrale instabile noto, malattia coronarica attiva, malattie sistemiche che influenzano il rene, gravidanza o allattamento, e oggetti ferromagnetici impiantati.

Clinical Impact: Il completamento con successo di questo studio potrebbe avere un impatto clinico significativo, poiché fornirà le basi necessarie per uno studio più ampio di fase 3 per testare l'efficacia di BA nei pazienti con ADPKD. Considerando il consolidato profilo di sicurezza e i dati preclinici che mostrano gli effetti di BA nel processo della malattia, ci aspettiamo che BA possa alterare la pratica clinica. Inoltre, l'identificazione di biomarcatori per la gravità della malattia e la risposta terapeutica migliorerebbe significativamente la gestione dei pazienti con ADPKD.