SBRT seguita da inibitore PD-1, Bevacizumab e TAS-102 come terapia di terza linea per il carcinoma colorettale recidivante/metastatico (BEST)

Background and Rationale Il cancro colorettale (CRC) è la terza neoplasia maligna più comune a livello mondiale. Circa il 40-50% dei pazienti sviluppa una malattia metastatica (mCRC). Per i pazienti che progrediscono dopo la terapia sistemica di prima e seconda linea (inclusi fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecano e anticorpi anti-VEGF o anti-EGFR quando indicati), le opzioni di trattamento di terza linea rimangono limitate. Gli agenti attualmente approvati come regorafenib, fruquintinib e trifluridina/tipiracile (TAS-102) forniscono un beneficio modesto, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di circa 2-3 mesi e tassi di risposta obiettiva inferiori al 5%. Inoltre, la stragrande maggioranza (90-95%) dei pazienti con mCRC presenta tumori microsatellite stabili (MSS) o con riparazione di disadattamento competente (pMMR), che sono in gran parte non responsivi alla monoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari.

Le evidenze precliniche e cliniche emergenti suggeriscono che la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) può indurre morte cellulare immunogenica, rimodellare il microambiente immunitario tumorale e sinergizzare con gli inibitori dei checkpoint immunitari. Inoltre, il bevacizumab (anti-VEGF) ha effetti immunomodulatori, inclusa la riduzione delle cellule T regolatorie e dei macrofagi associati al tumore di tipo M2, e la promozione della maturazione delle cellule dendritiche. Lo studio di fase III SUNLIGHT ha dimostrato che l'aggiunta di bevacizumab al TAS-102 ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (10,8 vs. 7,5 mesi) e la PFS (5,6 vs. 2,4 mesi) nel mCRC refrattario. Pertanto, combinare SBRT con inibitore PD-1, bevacizumab e TAS-102 può ulteriormente potenziare l'immunità antitumorale e migliorare gli esiti clinici nei pazienti con mCRC MSS/pMMR.

Study Design Questo è uno studio prospettico, monocentrico, randomizzato, in aperto, di fase II. Un totale di 58 pazienti eleggibili saranno randomizzati 1:1 al braccio sperimentale o al braccio di controllo. La randomizzazione sarà eseguita utilizzando una sequenza casuale generata al computer. Non è applicato alcun mascheramento.

Interventions

• Experimental arm: I pazienti riceveranno prima SBRT per le lesioni metastatiche polmonari o epatiche. La SBRT è erogata utilizzando radioterapia guidata da immagini. Il programma di frazionamento è personalizzato in base alla sede del tumore, con una dose biologicamente efficace (BED) ≥94 Gy, completata entro 1-2 settimane. Una settimana dopo il completamento della SBRT, i pazienti iniziano la terapia sistemica: sintilimab (200 mg per via endovenosa ogni 2 settimane), bevacizumab (5 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane) e TAS-102 (35 mg/m² per via orale due volte al giorno nei giorni 1-5 di ogni ciclo di 14 giorni). Il trattamento continua fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del paziente o altri criteri di interruzione specificati dal protocollo.
• Control arm: I pazienti ricevono la scelta dello sperimentatore per la terapia di terza linea standard per mCRC, che può includere monoterapia con TAS-102, TAS-102 più bevacizumab, regorafenib o fruquintinib, secondo la pratica clinica locale e le linee guida della Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO).

Study Duration Periodo di arruolamento: 12 mesi. Durata totale dello studio: 24 mesi (12 mesi di arruolamento + 12 mesi di follow-up).

Sample Size Justification Sulla base dei dati storici, si prevede che il braccio di controllo abbia una PFS mediana di 3 mesi. Si prevede che il braccio sperimentale migliori la PFS mediana a 7 mesi. Con un alfa bilaterale di 0,05 e una potenza dell'80%, e tenendo conto di un abbandono del 10%, sono richiesti un totale di 58 pazienti (29 per braccio).

Outcome Measures

Primary outcome measure:

• Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione radiografica documentata della malattia secondo RECIST v1.1 o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima.

Secondary outcome measures:

• Sopravvivenza globale (OS): tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.
• Tasso di risposta obiettiva (ORR): proporzione di pazienti che raggiungono risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) secondo RECIST v1.1.
• Tasso di controllo locale (lesioni irradiate) a 1 anno.
• Tasso di risposta abscopale (lesioni non irradiate) a 1 anno.
• Incidenza e gravità degli eventi avversi classificati secondo CTCAE v5.0.
• Qualità della vita valutata mediante questionario EORTC QLQ-C30.

Exploratory outcome measures:

• Analisi dei biomarcatori, inclusi ma non limitati a DNA tumorale circolante (ctDNA)/malattia residua molecolare (MRD), espressione di PD-L1, carico mutazionale tumorale (TMB), metaboliti e microbiota intestinale, per esplorare le associazioni con lo stato della malattia, la resistenza alla radioterapia e la risposta all'immunoterapia.

Statistical Analysis L'analisi di efficacia primaria sarà eseguita sul set di analisi completo (FAS, principio intention-to-treat), con l'analisi per protocollo come supporto. PFS e OS saranno stimati utilizzando il metodo Kaplan-Meier, e i confronti tra i bracci saranno eseguiti utilizzando il test del log-rank. I rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95% saranno calcolati utilizzando un modello di rischi proporzionali di Cox. Sarà condotta un'analisi di sensibilità utilizzando modelli di Cox con censura intervallata per tenere conto di potenziali bias da valutazioni di imaging irregolari. L'ORR sarà confrontato utilizzando il test chi-quadro di Pearson o il test esatto di Fisher. Tutti i test statistici saranno bilaterali, con un livello di significatività di 0,05. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il software R (versione 4.1.1 o superiore).

Safety Monitoring Gli eventi avversi saranno raccolti dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio (o 90 giorni per eventi avversi gravi considerati correlati al trattamento dello studio). La sicurezza sarà valutata dal ricercatore principale e riportata al comitato etico secondo le normative cinesi. Non è istituito un comitato di monitoraggio dei dati indipendente (DMC) per questo studio di fase II; la supervisione è fornita dallo sponsor (Zhongshan Hospital) e dal comitato etico istituzionale.

Ethics and Dissemination Questo studio è approvato dal Comitato Etico dello Zhongshan Hospital, Fudan University (numero di approvazione e data da inserire). Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, le Buone Pratiche Cliniche e le normative cinesi. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti. I risultati saranno diffusi attraverso pubblicazioni peer-reviewed e presentazioni a conferenze scientifiche.