Sicurezza, tollerabilità ed efficacia preliminare della liraglutide sublinguale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi)
2. Indice di massa corporea (BMI) 18-35 kg/m2, inclusi
3. Pressione arteriosa normale o ipertensione ben gestita (pressione arteriosa sistolica <160 mmHg, pressione arteriosa diastolica <100 mmHg)
4. Diagnosi confermata di T2DM (da ripetuti risultati di laboratorio) per almeno 1 anno.
5. Soggetti sotto controllo glicemico con una dose stabile di metformina (entro l'intervallo di dosi standard di cura fino a 2 g al giorno) per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento o coloro che gestiscono la loro condizione solo con dieta/esercizio.
6. Per i soggetti che assumono una dose stabile di metformina concomitante per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento, la dose di metformina del soggetto dovrà rimanere costante almeno fino al completamento del MMTT nel giorno della somministrazione finale. I soggetti i cui concomitanti farmaci ipoglicemizzanti cambiano durante la fase di dosaggio dello studio saranno interrotti e potranno essere sostituiti.
7. Per i soggetti che non hanno ricevuto metformina concomitante per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento e che gestiscono la propria condizione solo con dieta/esercizio fisico, documentazione di un controllo glicemico stabile durante la gestione della condizione attuale per almeno 2 mesi prima dell'arruolamento, come confermato da HbA1c . Per i soggetti che soddisfano questo criterio, non è consentito alcun cambiamento nella gestione della malattia almeno fino al completamento del MMTT nell'ultimo giorno di somministrazione. Qualsiasi soggetto che richieda un cambiamento nella gestione della malattia, incluso l'inizio di qualsiasi farmaco per il diabete durante lo studio, verrà interrotto dallo studio e potrà essere sostituito.
8. Glicemia plasmatica a digiuno ≥5,6 mmol/L allo screening
9. HbA1c ≥6,5% e ≤9,0% allo screening

10. Segni vitali dopo 10 minuti di riposo supino:

    1. 90 mmHg <pressione arteriosa sistolica <160 mmHg
    2. 40 mmHg <pressione diastolica <100 mmHg
    3. 40 bpm <frequenza cardiaca <100 bpm Verranno eseguite valutazioni duplicate e verrà utilizzata la media delle due valutazioni della pressione sanguigna.
11. Risultati standard dei parametri ECG a 12 derivazioni allo screening, dopo 10 minuti di riposo in posizione supina, entro 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTcF ≤450 ms (maschi), QTcF ≤470 ms (femmine).
12. Nessuna storia di malattia cardiovascolare significativa nei 3 anni precedenti o qualsiasi altra malattia importante diversa dal diabete di tipo 2 e ipertensione ben gestita, a meno che non sia consentito a discrezione del PI.
13. Test negativo per droghe d'abuso selezionate allo screening (non include l'alcol) e al ricovero (il test al ricovero include l'etilometro). Un risultato positivo può essere verificato ripetendo il test (fino a un risultato falso positivo consentito) e può essere seguito a discrezione del PI.
14. Le femmine devono essere non gravide e non in allattamento e chirurgicamente sterili per un minimo di 6 mesi (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (pillole contraccettive orali, ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili, un anello vaginale o un dispositivo intrauterino [IUD]) dallo screening fino al completamento dello studio, o essere in post-menopausa da ≥12 mesi. Lo stato post-menopausa sarà confermato attraverso il test dei livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) (≥ 40 UI/mL) allo screening per le donne amenorroiche. Saranno ammissibili anche le donne che sono astinenti dai rapporti eterosessuali.
15. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al ricovero ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio.
16. I maschi devono essere chirurgicamente sterili (>30 giorni dalla vasectomia senza sperma vitale), astinenti o, se impegnati in rapporti sessuali con un WOCBP, il soggetto e il suo partner devono essere chirurgicamente sterili (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o utilizzando un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio. Metodi contraccettivi accettabili includono l'uso di preservativi e l'uso di un contraccettivo efficace per la partner femminile (WOCBP), come da Criterio di inclusione n. 14. Saranno ammissibili anche soggetti di sesso maschile la cui partner femminile è in post-menopausa e soggetti che sono astinenti da rapporti eterosessuali. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma dallo screening fino al completamento dello studio.

Criteri di esclusione:

1. - Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza entro 30 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. Partecipazione a uno studio clinico entro 30 giorni prima dell'arruolamento; uso di qualsiasi terapia orale sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia maggiore; o uso di qualsiasi terapia biologica entro 12 settimane o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia maggiore. I soggetti che hanno ricevuto una terapia sperimentale che non ha emivita, come un vaccino, dovrebbero aver completato tale terapia almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.
3. Qualsiasi vaccino 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose, ad eccezione dell'attuale vaccinazione contro l'influenza stagionale.
4. Uso di qualsiasi agente dimagrante nelle 4 settimane precedenti.
5. Chirurgia o ricovero nelle 4 settimane precedenti lo screening.
6. Procedura pianificata o intervento chirurgico durante lo studio.
7. Trasfusione di sangue entro 8 settimane prima dello screening.
8. Donazione o perdita di sangue (escluso il volume di sangue che verrà prelevato durante le procedure di screening) come segue: ≥ 300 ml di sangue entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
9. Scarso accesso venoso periferico.
10. Abuso o dipendenza da alcol e/o sostanze negli ultimi 2 anni.
11. Negli ultimi 2 anni, malattia cardiovascolare instabile o clinicamente significativa (ad es. infarto del miocardio, angina pectoris, classe New York Heart Association II o più insufficienza cardiaca).
12. Storia di pancreatite
13. Anamnesi o presenza di un ECG anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dell'IP e/o evidenza di precedente infarto miocardico entro 2 anni prima dello screening.
14. Storia di aritmie ventricolari o fattori di rischio per aritmie ventricolari come cardiopatie strutturali, cardiopatie coronariche (sintomatiche o con ischemia dimostrata da test diagnostici), anomalie elettrolitiche clinicamente significative (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia) o anamnesi familiare di morte improvvisa inspiegabile o sindrome del QT lungo.
15. Funzionalità epatica compromessa come indicato dallo screening dell'aspartato aminotransferasi (AST) o dell'alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2 volte o della bilirubina totale ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), che rimane al di sopra di questi limiti se il test viene ripetuto a causa di un risultato iniziale leggermente elevato o anomalie nei test funzionali sintetici che sono giudicati clinicamente significativi dal PI.
16. Ipo- o ipertiroidismo instabile.
17. Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2.
18. Attuale o pregressa bulimia o anoressia nervosa.
19. Storia di allergia grave (che richiede cure ospedaliere), reazione grave a qualsiasi farmaco o qualsiasi allergia o sensibilità nota o sospetta ai componenti del farmaco in studio.
20. Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 (T1DM) o qualsiasi precedente episodio di chetoacidosi diabetica.
21. Storia o malattia infiammatoria intestinale in atto o gastroparesi diabetica.
22. Ipoglicemia grave con conseguenti convulsioni/incoscienza/coma/ricovero negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
23. Iperglicemia persistente non controllata da metformina/dieta/esercizio.
24. Retinopatia proliferativa, nefropatia o danno renale (<60 ml/min come calcolato dall'equazione CKD-EPI) se ritenuto clinicamente significativo dal PI.
25. Qualsiasi altra grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio, che precluderebbe la partecipazione sicura del soggetto e il completamento dello studio o aumenterebbe il rischio previsto di esposizione al prodotto sperimentale (IP) o potrebbe interferire con le valutazioni pianificate , a giudizio del PI.
26. Uso di farmaci per il diabete diversi dalla metformina allo screening e tra lo screening e le valutazioni del giorno 1.
27. Qualsiasi farmaco durante il periodo di trattamento ed entro 14 giorni prima della prima somministrazione, a meno che non sia consentito dai criteri di inclusione o consentito a discrezione del PI e quando è improbabile che l'assunzione interferisca con il controllo di insulina/glucosio.
28. Non sarà consentito l'uso di inibitori della dipeptidil peptidasi-4, agonisti del peptide 1 simile al glucagone [GLP-1], inibitori del trasportatore di sodio glucosio 2, insulina, tiazolenindioni, acarbosio nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
29. Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.