MitDNA を使用した膵臓壊死の予測

急性膵炎 (AP) は膵臓の炎症であり、致命的な病気になったり、重篤な合併症を引き起こしたりする可能性があります。 臨床的には、腹痛および血中または尿中の膵酵素レベルの上昇が特徴です。 胆石の移動とアルコール乱用は、ヒトにおける AP の 2 つの主要な危険因子です。 更新されたアトランタ分類によると、AP は一般に、多臓器不全 (MOF) または局所または全身合併症の有無に応じて、軽度、中等度、または重度の膵炎に分類されます。 軽度の膵炎は予後が良く、回復が早い。 AP の後期の影響には、膵臓の外分泌機能の障害と耐糖能、糖尿病、慢性膵炎の発症などがあります。 中程度の重度の AP は、一過性の臓器不全、局所的な合併症、または併存疾患の悪化の存在によって特徴付けられます。 AP 患者の約 3 分の 1 は、持続性の MOF と高い死亡率を伴う重度の壊死性膵炎を発症します。 AP の臨床管理における主な目標は、適切な輸液蘇生と MOF の予防です。 遺伝的要因と環境要因の両方が、膵炎の発症と重症度に影響を与えます。

病原性メカニズムはほとんど不明のままですが、増加する証拠は、損傷関連分子パターン分子 (DAMP) が AP の病因において中心的な役割を果たしていることを示唆しています。 DAMP は、局所組織損傷を全身性炎症反応症候群 (SIRS) に関連付けます。SIRS は、重症または持続した場合、その後の MOF や死に至ることさえあります。 ほとんどの DAMP は、免疫細胞型と非免疫細胞型の両方で発現する膜結合および細胞質パターン認識受容体 (PRR) によって認識されます。 これは、下流のシグナル伝達をトリガーし、無菌の炎症として現れます。

APの発症には、膵臓腺房の損傷または破壊から始まる一連の複雑な事象が関与し、その後、局所組織を破壊するデンプン分解、脂肪分解およびタンパク質分解酵素を含む活性な膵臓酵素の漏出を可能にします。 これにより、浮腫、血管損傷、出血、細胞死が起こります。 酸化ストレスとカルシウム過負荷に加えて、低血圧と低腺房 pH がこれらの開始プロセスに寄与します。 活性な膵臓酵素が最初に産生された後、局所的な細胞死と全身性の炎症が起こります。

細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアは、アデノシン三リン酸 (ATP) と活性酸素種 (ROS)、およびカルシウムの産生を制御することにより、膵臓の細胞死を調節します。 小胞体からの細胞質カルシウムの上昇を含む、ミトコンドリアのカルシウムの取り込みと流出の機能不全は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こす可能性があり、ミトコンドリアのROSの生成とミトコンドリアの膜透過処理が促進されます。 ミトコンドリアの機能不全を介した酸化的損傷は、小胞体ストレス、リソソーム損傷、およびプロテアーゼ（カテプシンやトリプシンなど）の放出を引き起こし、膵臓腺房細胞死を引き起こす細胞質タンパク質を分解します 。 死んだ、瀕死の、および損傷した膵臓腺房細胞は、DAMP (高移動度グループ ボックス 1 [HMGB1]、DNA、ヒストン、ATP など) を含む細胞内内容物を放出し、さまざまな免疫細胞 (好中球など) の浸潤を促進します。 、単球およびマクロファージ）および炎症性シグナル伝達経路の活性化。

実験的 AP の重症度は、細胞損傷および細胞死の程度および種類と相関しています。 生理学的および病理学的状態には複数の形態の細胞死が存在しますが、ネクローシスとアポトーシスは、臨床および実験 AP の両方で最も広く研究されているタイプです。 壊死細胞は、DAMP やその他の分子を放出することによって、炎症誘発性および免疫刺激性応答を活性化することができますが、アポトーシスは通常、免疫学的にサイレントであると考えられています。これは、細胞質の内容物がアポトーシス体にパッケージ化され、これらの膜結合細胞断片が急速に取り込まれ、食細胞またはオートファジーによって分解されるためです。 .

免疫系が細胞死にそれほど関心を持っているのはなぜですか? 現在の考えでは、死にかけている細胞または死んだ細胞から放出または露出された DAMP は、死んだ細胞を除去し、組織の治癒を開始するために炎症反応および免疫反応に寄与するというものです。 この制御メカニズムの障害は、制御不能な炎症や、敗血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、癌などの深刻な病気につながる可能性があります。

ミトコンドリアは現在、細胞死の中心的な役割を果たしているだけでなく、DAMP の重要な供給源としても認識されています。 mitDNA、N-ホルミル ペプチド、転写因子 A (TFAM、ミトコンドリア HMGB1 ホモログ)、および ROS を含む mit-DAMP は、好中球、単球、およびマクロファージの活性化によって炎症において新たな役割を果たします 。

AP の臨床経過は一般に軽度です。ただし、患者のほぼ 25% は、臓器不全および/または膵臓壊死 (PNec) からなる重度の AP (SAP) に進行します。 診断と管理の進歩はありますが、AP は依然として社会の主要な健康問題であり、PNec は AP の主要な合併症であり、造影 CT (CECT) スキャンで特定されるように、静脈内造影剤を使用した非不透明実質として現れます。 PNec の患者は、膵臓感染症を発症する可能性が高く、死亡リスクが高くなります。 現在、CECT スキャンは PNec を臨床的に診断するための「ゴールド スタンダード」のままです。 ただし、PNec の範囲は、疾患の発症後約 3 日で最もよく見られ、初期の CT スキャンでは見逃される可能性があります。 さらに、CT スキャンを繰り返すことは、壊死の変化を監視するのに不便であり、人工呼吸器や血液濾過を受けている人にとっては特にそうです。

複数の予測因子が、初期の PNec 予測、検出、および監視に代わりに使用されてきました。 これらには、臨床スコアシステムと循環バイオマーカーが含まれます。 Ranson および APACHE II スコア システムは、複雑で時間がかかるものの広く使用されています。 最近、ピーク クレアチニン レベル、C 反応性タンパク質 (CRP)、レプチンなどの循環バイオ マーカーの役割が調査されています。 これらの新規バイオマーカーのうち、CRP のみが PNec 予測の場合に日常的に使用されています。 150 mg/l を超える CRP レベルの感度は 86% であるが、膵臓壊死に対する特異性は 46% にすぎないと報告されています。 したがって、PNec 予測をさらに改善するには、これらの新規バイオマーカーをさらに調査する必要があります。

ミトコンドリア DNA (mtDNA) は、真核細胞のミトコンドリアに存在する染色体外ゲノムです。

通常、それはミトコンドリアに厳密に含まれており、細胞アポトーシスの後でも自然免疫系にさらされることはありません. しかし、ストレス (外傷や敗血症など) によって細胞死が誘発されると、mtDNA が全身循環に放出され、さまざまな炎症反応が引き起こされます 。 mtDNA レベルの上昇は、外傷、重度の敗血症、癌など、さまざまな臨床状況で報告されています。 PNec は、消化酵素の細胞内活性化と自己消化によって引き起こされるためです。

内視鏡的超音波誘導経壁ドレナージやネクロセクトミーなど、PNec をターゲットとする新しい治療法がテストされています。 PNec の早期発見は、早期治療に役立ちます。 高レベルの mtDNA は PNec の存在を示唆しており、SAP の発生と膵炎感染を避けるために綿密な観察が必要です。

血液中に放出された壊死性物質は、炎症性サイトカインおよびメディエーターの産生を刺激し、炎症カスケードを引き起こし、最終的に SIRS または多臓器不全症候群を引き起こします。