Prédire la nécrose pancréatique à l'aide de l'ADNmitique

La pancréatite aiguë (PA) est une inflammation du pancréas qui peut devenir une maladie mortelle ou entraîner de graves complications. Elle se caractérise cliniquement par des douleurs abdominales et par une augmentation des taux d'enzymes pancréatiques dans le sang ou les urines. La migration des calculs biliaires et l'abus d'alcool sont les deux principaux facteurs de risque de PA chez l'homme. Selon la classification d'Atlanta mise à jour, la PA est généralement divisée en pancréatite légère, modérée ou sévère selon la présence ou l'absence de défaillance multiviscérale (MOF) ou de complications locales ou systémiques. Une pancréatite légère a un bon pronostic avec une récupération rapide. Les conséquences tardives de la PA comprennent une altération de la fonction exocrine pancréatique et de la tolérance au glucose, le diabète et le développement d'une pancréatite chronique. La PA modérément sévère se caractérise par la présence d'une défaillance organique transitoire, de complications locales ou d'une exacerbation d'une maladie comorbide. Environ un tiers des patients atteints de PA développent une pancréatite nécrosante sévère avec MOF persistant et un taux de mortalité élevé. Les principaux objectifs de la prise en charge clinique de la PA sont une réanimation liquidienne adéquate et la prévention de la MOF . Des facteurs génétiques et environnementaux affectent le développement et la gravité de la pancréatite.

Bien que les mécanismes pathogènes restent largement inconnus, de plus en plus de preuves suggèrent que les molécules à motif moléculaire associé aux dommages (DAMP) jouent un rôle central dans la pathogenèse de la PA. Les DAMP établissent un lien entre les lésions tissulaires locales et le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), qui, s'il est grave ou prolongé, peut entraîner une MOF ultérieure et même la mort . La plupart des DAMP sont reconnus par des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) liés à la membrane et cytosoliques exprimés par des types de cellules immunitaires et non immunitaires. Cela déclenche une signalisation en aval et se manifeste par une inflammation stérile.

Le développement de la PA implique une cascade complexe d'événements, qui commencent par une lésion ou une perturbation des acini pancréatiques, ce qui permet ensuite la fuite d'enzymes pancréatiques actives, notamment des enzymes amylolytiques, lipolytiques et protéolytiques qui détruisent les tissus locaux. Cela entraîne un œdème, des lésions vasculaires, une hémorragie et la mort cellulaire. En plus du stress oxydatif et de la surcharge calcique, l'hypotension et un pH acineux bas contribuent à ces processus d'initiation. Après la production initiale d'enzymes pancréatiques actives, la mort cellulaire locale et l'inflammation systémique s'ensuivent.

Les mitochondries, les usines énergétiques des cellules, régulent la mort des cellules pancréatiques en contrôlant la production d'adénosine triphosphate (ATP) et d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), ainsi que de calcium. Le dysfonctionnement de l'absorption et de l'efflux de calcium mitochondrial, y compris l'élévation du calcium cytosolique du réticulum endoplasmique, peut entraîner une surcharge de calcium mitochondrial, ce qui entraîne une génération accrue de ROS mitochondrial et une perméabilisation de la membrane mitochondriale. Les lésions oxydatives médiées par le dysfonctionnement des mitochondries entraînent un stress du réticulum endoplasmique, des lésions lysosomales et la libération de protéases (par exemple, la cathepsine et la trypsine) pour dégrader les protéines cytosoliques qui provoquent la mort des cellules acineuses pancréatiques . Les cellules acineuses pancréatiques mortes, mourantes et blessées libèrent du contenu intracellulaire, y compris des DAMP (par exemple, la boîte de groupe 1 à haute mobilité [HMGB1], l'ADN, les histones et l'ATP), qui à leur tour favorisent l'infiltration de diverses cellules immunitaires (par exemple, les neutrophiles , monocytes et macrophages) et l'activation des voies de signalisation inflammatoires.

La gravité de l'AP expérimentale est en corrélation avec l'étendue et le type de lésion cellulaire et de mort. Bien que de multiples formes de mort cellulaire existent dans des conditions physiologiques et pathologiques, la nécrose et l'apoptose sont les types les plus largement étudiés dans la PA clinique et expérimentale. Les cellules nécrotiques sont capables d'activer des réponses pro-inflammatoires et immunostimulatrices en libérant des DAMP et d'autres molécules, alors que l'apoptose est généralement considérée comme immunologiquement silencieuse car le contenu cytoplasmique est emballé dans des corps apoptotiques et ces fragments cellulaires liés à la membrane sont rapidement absorbés et dégradés par les phagocytes ou l'autophagie. .

Pourquoi le système immunitaire est-il si préoccupé par la mort cellulaire ? La notion actuelle est que les DAMP libérés ou exposés par les cellules mourantes ou mortes contribuent aux réponses inflammatoires et immunitaires pour éliminer les cellules mortes et initier la guérison des tissus. L'échec de ce mécanisme de contrôle peut entraîner une inflammation incontrôlée et des maladies graves telles que la septicémie, l'arthrite, l'athérosclérose, le lupus et le cancer.

Les mitochondries sont désormais reconnues non seulement comme des acteurs centraux de la mort cellulaire, mais aussi comme une source importante de DAMP. Les mit-DAMP, y compris le mitDNA, les peptides N-formyl, le facteur de transcription A (TFAM, un homologue mitochondrial de HMGB1) et les ROS, jouent des rôles émergents dans l'inflammation par l'activation des neutrophiles, des monocytes et des macrophages .

L'évolution clinique de la PA est généralement bénigne ; cependant, près de 25 % des patients évoluent vers une PA sévère (SAP) qui consiste en une défaillance d'organe et/ou une nécrose pancréatique (PNec) . Bien que des progrès dans le diagnostic et la prise en charge aient été réalisés, la PA reste un problème de santé majeur pour la société, la PNec est une complication majeure de la PA qui se manifeste par un parenchyme non opacifié avec contraste intraveineux, identifié par tomodensitométrie à contraste amélioré (CECT). Les patients atteints de PNec sont plus susceptibles de développer une infection pancréatique et présentent un risque accru de mortalité. Actuellement, les scans CECT restent le "gold standard" pour diagnostiquer cliniquement la PNec. Cependant, l'étendue de la PNec est mieux vue environ 3 jours après la présentation de la maladie et peut être manquée au début de la tomodensitométrie. De plus, la tomodensitométrie répétée n'est pas pratique pour surveiller les changements dans la nécrose, surtout pour ceux qui reçoivent une ventilation mécanique ou une hémofiltration.

Plusieurs prédicteurs ont alternativement été utilisés pour la prédiction, la détection et la surveillance précoces de la PNec. Il s'agit notamment des systèmes de scores cliniques et des biomarqueurs en circulation. Les systèmes de notation Ranson et APACHE II sont largement utilisés bien que complexes et chronophages. Récemment, le rôle des biomarqueurs circulants, tels que les niveaux maximaux de créatinine, la protéine C-réactive (CRP) et la leptine, a été étudié . Parmi ces nouveaux biomarqueurs, seule la CRP a été utilisée en routine dans les cas de prédiction de PNec. Il a été rapporté que des taux de CRP supérieurs à 150 mg/l étaient sensibles à 86 %, mais spécifiques à seulement 46 % de la nécrose pancréatique . Ainsi, une enquête supplémentaire sur ces nouveaux biomarqueurs est nécessaire pour améliorer encore la prédiction de la PNec.

L'ADN mitochondrial (ADNmt) est un génome extrachromosomique présent dans les mitochondries des cellules eucaryotes.

Normalement, il est strictement contenu dans les mitochondries et n'est pas exposé au système immunitaire inné même après une cellapoptose. Cependant, en période de mort cellulaire induite par le stress (par exemple, un traumatisme et une septicémie), l'ADNmt est libéré dans la circulation systémique et conduit à un éventail de réactions inflammatoires . Des niveaux élevés d'ADNmt ont été signalés dans diverses situations cliniques, notamment les traumatismes, les septicémies graves et les cancers. Comme PNec est causé par l'activation intracellulaire des enzymes digestives et l'autodigestion.

De nouvelles méthodes thérapeutiques ciblant la PNec telles que le drainage transmural guidé par ultrasons endoscopique et la nécrosectomie sont en cours de test. L'identification précoce des PNec sera utile pour un traitement précoce. Des niveaux élevés d'ADNmt suggèrent la présence de PNec et une surveillance étroite doit être effectuée pour éviter le développement de SAP et d'une infection pancréatite.

Les substances nécrotiques libérées dans le sang stimulent la production de cytokines et de médiateurs inflammatoires, déclenchent une cascade inflammatoire et conduisent éventuellement au SIRS ou syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples.