使用 mitDNA 预测胰腺坏死

急性胰腺炎 (AP) 是胰腺炎症，可成为致命疾病或导致严重并发症。 它的临床特征是腹痛和血液或尿液中胰酶水平升高。 胆结石迁移和酗酒是人类 AP 的两个主要危险因素。 根据更新的亚特兰大分类，AP一般根据有无多器官衰竭（MOF）或局部或全身并发症分为轻度、中度或重度胰腺炎。 轻度胰腺炎预后好，恢复快。 AP 的晚期后果包括胰腺外分泌功能和葡萄糖耐量受损、糖尿病和慢性胰腺炎的发展。 中重度 AP 的特征是存在短暂性器官衰竭、局部并发症或合并症加重。 大约三分之一的 AP 患者会发展为伴有持续性 MOF 的严重坏死性胰腺炎，死亡率很高。 AP 临床管理的主要目标是充分的液体复苏和预防 MOF。 遗传和环境因素都会影响胰腺炎的发展和严重程度。

尽管致病机制在很大程度上仍然未知，但越来越多的证据表明，损伤相关分子模式分子 (DAMP) 在 AP 的发病机制中起着核心作用。 DAMP 将局部组织损伤与全身炎症反应综合征 (SIRS) 联系起来，如果严重或持续，可能导致随后的 MOF 甚至死亡。 大多数 DAMP 被免疫和非免疫细胞类型表达的膜结合和胞质模式识别受体 (PRR) 识别。 这会触发下游信号并表现为无菌炎症。

AP 的发展涉及一系列复杂的事件，这些事件始于胰腺腺泡的损伤或破坏，然后允许活性胰腺酶（包括破坏局部组织的淀粉分解酶、脂解酶和蛋白水解酶）泄漏。 这会导致水肿、血管损伤、出血和细胞死亡。 除了氧化应激和钙过载外，低血压和低腺泡 pH 值也会促进这些启动过程。 在最初产生活性胰酶后，局部细胞死亡和全身炎症随之而来。

线粒体是细胞的能量工厂，通过控制三磷酸腺苷 (ATP) 和活性氧 (ROS) 以及钙的产生来调节胰腺细胞死亡。 线粒体钙摄取和流出功能障碍，包括内质网中细胞溶质钙的升高，可导致线粒体钙超载，从而导致线粒体 ROS 和线粒体膜透化作用增强。 线粒体功能障碍介导的氧化损伤导致内质网应激、溶酶体损伤和蛋白酶（例如，组织蛋白酶和胰蛋白酶）的释放以降解导致胰腺腺泡细胞死亡的胞质蛋白。 死亡、垂死和受伤的胰腺腺泡细胞释放细胞内物质，包括 DAMP（例如，高迁移率族蛋白 1 [HMGB1]、DNA、组蛋白和 ATP），进而促进各种免疫细胞（例如中性粒细胞）的浸润、单核细胞和巨噬细胞）和炎症信号通路的激活。

实验性 AP 的严重程度与细胞损伤和死亡的程度和类型相关。 尽管生理和病理条件下存在多种细胞死亡形式，但坏死和凋亡是临床和实验性AP中研究最广泛的类型。 坏死细胞能够通过释放 DAMP 和其他分子来激活促炎和免疫刺激反应，而细胞凋亡通常被认为是免疫沉默的，因为细胞质内容物被包装在凋亡小体中，并且这些膜结合的细胞碎片被吞噬细胞或自噬迅速吸收和降解.

为什么免疫系统如此关注细胞死亡？ 目前的观点是，从垂死或死细胞中释放或暴露的 DAMP 有助于炎症和免疫反应，从而去除死细胞并启动组织愈合。 这种控制机制的失败会导致不受控制的炎症和严重的疾病，如败血症、关节炎、动脉粥样硬化、狼疮和癌症。

线粒体现在不仅被认为是细胞死亡的核心参与者，而且还是 DAMP 的重要来源。 mit-DAMP，包括 mitDNA、N-甲酰肽、转录因子 A（TFAM，一种线粒体 HMGB1 同系物）和 ROS，通过激活嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在炎症中发挥新兴作用。

AP的临床病程一般较轻；然而，将近 25% 的患者进展为严重的 AP (SAP)，其中包括器官衰竭和/或胰腺坏死 (PNec)。 虽然在诊断和管理方面取得了进步，但 AP 仍然是社会的主要健康问题，PNec 是 AP 的主要并发症，表现为通过对比增强 CT (CECT) 扫描识别的非混浊实质与静脉造影剂。 PNec 患者更容易发生胰腺感染并面临更大的死亡风险。 目前，CECT扫描仍然是临床诊断PNec的“金标准”。 然而，PNec 的范围最好在疾病出现后约 3 天看到，并且可能在早期 CT 扫描中被遗漏。 此外，重复 CT 扫描不便于监测坏死变化，尤其是对于接受机械通气或血液滤过的患者而言。

多个预测因子已交替用于早期 PNec 预测、检测和监测。 这些包括临床评分系统和循环生物标志物。 Ranson 和 APACHE II 评分系统虽然复杂且耗时，但应用广泛。 最近，研究了循环生物标志物的作用，例如峰值肌酐水平、C 反应蛋白 (CRP) 和瘦素。 在这些新型生物标志物中，只有 CRP 已常规用于 PNec 预测。 据报道，CRP 水平高于 150 mg/l 的敏感性为 86%，但胰腺坏死的特异性仅为 46%。 因此，有必要对这些新型生物标志物进行额外研究，以进一步改进 PNec 预测。

线粒体 DNA (mtDNA) 是存在于真核细胞线粒体中的染色体外基因组。

通常，它严格包含在线粒体中，即使在细胞凋亡后也不会暴露于先天免疫系统。 然而，在应激（例如外伤和败血症）引起的细胞死亡时，mtDNA 会释放到体循环中并导致一系列炎症反应。 mtDNA 水平升高已在多种临床情况下报告，包括外伤、严重败血症和癌症。 由于 PNec 是由消化酶的细胞内激活和自身消化引起的。

正在测试针对 PNec 的新治疗方法，例如超声内镜引导的透壁引流和坏死组织切除术。 早期识别 PNec 将有助于早期治疗。 高水平的 mtDNA 表明存在 PNec，应密切观察以避免 SAP 和胰腺炎感染的发展。

释放到血液中的坏死物质会刺激炎症细胞因子和介质的产生，引发炎症级联反应，最终导致 SIRS 或多器官功能障碍综合征。