MitDNA를 이용한 췌장 괴사 예측

급성 췌장염(AP)은 치명적인 질병이 되거나 심각한 합병증을 유발할 수 있는 췌장의 염증입니다. 그것은 임상적으로 복통과 혈액 또는 소변의 췌장 효소 수치 증가를 특징으로 합니다. 담석 이동과 알코올 남용은 인간의 AP에 대한 두 가지 주요 위험 요소입니다. 업데이트된 애틀랜타 분류에 따르면 AP는 일반적으로 다발성 장기 부전(MOF) 또는 국소 또는 전신 합병증의 유무에 따라 경증, 중등도 또는 중증 췌장염으로 나뉩니다. 경미한 췌장염은 회복이 빠르고 예후가 좋습니다. AP의 후기 결과에는 손상된 췌장 외분비 기능 및 포도당 내성, 당뇨병 및 만성 췌장염 발생이 포함됩니다. 중등도 AP는 일시적인 장기 부전, 국소 합병증 또는 동반 질환의 악화를 특징으로 합니다. AP 환자의 약 1/3은 지속적인 MOF와 높은 사망률을 동반하는 중증 괴사성 췌장염으로 발전합니다. AP의 임상 관리의 주요 목표는 적절한 수액 소생술과 MOF 예방입니다. 유전적 요인과 환경적 요인 모두 췌장염의 발생과 중증도에 영향을 미칩니다.

병원성 메커니즘은 대부분 알려지지 않았지만 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMP)가 AP의 발병에 중심적인 역할을 한다는 증거가 증가하고 있습니다. DAMP는 국소 조직 손상을 전신 염증 반응 증후군(SIRS)과 연결하며, 심각하거나 지속되면 후속 MOF 및 심지어 사망으로 이어질 수 있습니다. 대부분의 DAMP는 면역 및 비면역 세포 유형 모두에서 발현되는 막 결합 및 세포질 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 인식됩니다. 이것은 하류 신호를 유발하고 무균 염증으로 나타납니다.

AP의 발달은 췌장 아시니의 손상 또는 파괴로 시작하여 국소 조직을 파괴하는 전분 분해, 지방 분해 및 단백질 분해 효소를 포함한 활성 췌장 효소의 누출을 허용하는 복잡한 일련의 사건을 포함합니다. 이로 인해 부종, 혈관 손상, 출혈 및 세포 사멸이 발생합니다. 산화 스트레스 및 칼슘 과부하 외에도 저혈압 및 낮은 선포 pH가 이러한 개시 과정에 기여합니다. 활성 췌장 효소의 초기 생산 후 국소 세포 사멸 및 전신 염증이 발생합니다.

세포의 에너지 공장인 미토콘드리아는 칼슘뿐만 아니라 아데노신 삼인산(ATP) 및 활성산소종(ROS) 생산을 조절하여 췌장 세포 사멸을 조절합니다. 소포체에서 세포질 칼슘의 상승을 포함하여 미토콘드리아 칼슘 흡수 및 유출의 기능 장애는 미토콘드리아 칼슘 과부하를 유발할 수 있으며, 이는 미토콘드리아 ROS 생성 및 미토콘드리아 막 투과성을 향상시킵니다. 미토콘드리아 기능 장애 매개 산화 손상은 소포체 스트레스, 리소좀 손상 및 프로테아제(예: 카텝신 및 트립신) 방출을 유발하여 췌장 선포 세포 사멸을 유발하는 세포질 단백질을 분해합니다. 죽고 죽어가고 손상된 췌장 선방 세포는 DAMP(예: 높은 이동성 그룹 상자 1[HMGB1], DNA, 히스톤 및 ATP)를 포함한 세포 내 내용물을 방출하여 다양한 면역 세포(예: 호중구)의 침투를 촉진합니다. , 단핵구 및 대식세포) 및 염증 신호 경로의 활성화.

실험적 AP의 중증도는 세포 손상 및 사망의 범위 및 유형과 관련이 있습니다. 여러 형태의 세포 사멸이 생리학적 및 병리학적 조건에 존재하지만 괴사와 세포 사멸은 임상 및 실험적 AP 모두에서 가장 널리 연구된 유형입니다. 괴사 세포는 DAMP 및 기타 분자를 방출하여 전염증성 및 면역자극 반응을 활성화할 수 있는 반면, 세포자멸은 일반적으로 세포질 내용물이 세포자멸체에 포장되어 있고 이러한 막 결합 세포 단편이 식세포 또는 자가포식에 의해 빠르게 흡수되고 분해되기 때문에 일반적으로 면역학적으로 침묵하는 것으로 간주됩니다. .

면역 체계가 세포 사멸에 관심을 갖는 이유는 무엇입니까? 현재의 개념은 죽어가거나 죽은 세포에서 방출되거나 노출된 DAMP가 염증 및 면역 반응에 기여하여 죽은 세포를 제거하고 조직 치유를 시작한다는 것입니다. 이 제어 메커니즘의 실패는 패혈증, 관절염, 죽상 동맥 경화증, 루푸스 및 암과 같은 통제되지 않은 염증 및 심각한 질병으로 이어질 수 있습니다.

미토콘드리아는 이제 세포 사멸의 핵심 요소일 뿐만 아니라 DAMP의 중요한 공급원으로도 인식되고 있습니다. mitDNA, N-포르밀 펩티드, 전사 인자 A(TFAM, 미토콘드리아 HMGB1 상동체) 및 ROS를 포함한 mit-DAMP는 호중구, 단핵구 및 대식세포의 활성화에 의해 염증에서 새로운 역할을 합니다.

AP의 임상 과정은 일반적으로 온화합니다. 그러나 거의 25%의 환자가 장기 부전 및/또는 췌장 괴사(PNec)로 구성된 중증 AP(SAP)로 진행합니다. 진단 및 관리가 발전했지만 AP는 여전히 사회의 주요 건강 문제로 남아 있으며, PNec은 조영 증강 CT(CECT) 스캔을 통해 확인된 바와 같이 정맥 조영제가 있는 불투명하지 않은 실질로 나타나는 AP의 주요 합병증입니다. PNec 환자는 췌장 감염이 발생할 가능성이 더 높고 사망 위험이 더 큽니다. 현재 CECT 스캔은 PNec을 임상적으로 진단하는 "표준"으로 남아 있습니다. 그러나 PNec의 정도는 질병이 나타난 후 약 3일 후에 가장 잘 나타나며 초기 CT 스캔에서는 놓칠 수 있습니다. 또한, 반복적인 CT 스캐닝은 괴사의 변화를 모니터링하는 데 편리하지 않으며, 특히 기계 환기 또는 혈액 여과를 받는 사람들에게 특히 그렇습니다.

초기 PNec 예측, 감지 및 모니터링을 위해 여러 예측 변수가 대안으로 사용되었습니다. 여기에는 임상 점수 시스템과 순환 바이오마커가 포함됩니다. Ranson 및 APACHE II 점수 시스템은 복잡하고 시간 소모적이지만 널리 사용됩니다. 최근에는 피크 크레아티닌 수치, C-반응성 단백질(CRP) 및 렙틴과 같은 순환 바이오마커의 역할이 조사되었습니다. 이러한 새로운 바이오마커 중 CRP만이 PNec 예측의 경우 일상적으로 사용되었습니다. 150 mg/l보다 높은 CRP 수치는 86% 민감도였지만 췌장 괴사에 대한 특이성은 46%에 불과한 것으로 보고되었습니다. 따라서 PNec 예측을 더욱 개선하기 위해서는 이러한 새로운 바이오마커에 대한 추가 조사가 필요합니다.

미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 진핵 세포의 미토콘드리아에서 발생하는 염색체 외 게놈입니다.

일반적으로 그것은 미토콘드리아에 엄격하게 포함되어 있으며 세포 사멸 이후에도 선천적 면역 체계에 노출되지 않습니다. 그러나 스트레스(예: 외상 및 패혈증)로 인해 세포 사멸이 발생하면 mtDNA가 전신 순환계로 방출되어 일련의 염증 반응을 일으킵니다. 상승된 mtDNA 수치는 외상, 중증 패혈증 및 암을 포함한 다양한 임상 상황에서 보고되었습니다. PNec은 소화 효소의 세포 내 활성화와 자가 소화로 인해 발생합니다.

내시경 초음파 유도 경벽 배액 및 괴사 절제술과 같은 PNec을 대상으로 하는 새로운 치료 방법이 테스트되고 있습니다. PNec의 조기 식별은 조기 치료에 도움이 될 것입니다. 높은 수준의 mtDNA는 PNec의 존재를 시사하며 SAP 및 췌장염 감염의 발병을 피하기 위해 면밀한 관찰이 이루어져야 합니다.

혈액으로 방출된 괴사성 물질은 염증성 사이토카인 및 매개체의 생성을 자극하고 염증성 캐스케이드를 유발하여 결국 SIRS 또는 다발성 장기 기능 장애 증후군으로 이어집니다.