Vorhersage der Pankreasnekrose mit mitDNA

Akute Pankreatitis (AP) ist eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die zu einer tödlichen Krankheit werden oder zu schweren Komplikationen führen kann. Sie ist klinisch durch Bauchschmerzen und erhöhte Werte der Pankreasenzyme im Blut oder Urin gekennzeichnet. Gallensteinmigration und Alkoholmissbrauch sind die beiden Hauptrisikofaktoren für AP beim Menschen. Gemäß der aktualisierten Atlanta-Klassifikation wird AP im Allgemeinen in leichte, mittelschwere oder schwere Pankreatitis unterteilt, je nachdem, ob ein multiples Organversagen (MOF) oder lokale oder systemische Komplikationen vorliegen oder nicht. Eine leichte Pankreatitis hat eine gute Prognose mit schneller Genesung. Zu den Spätfolgen von AP gehören eine Beeinträchtigung der exokrinen Pankreasfunktion und Glukosetoleranz, Diabetes und die Entwicklung einer chronischen Pankreatitis. Eine mittelschwere AP ist gekennzeichnet durch vorübergehendes Organversagen, lokale Komplikationen oder Exazerbation einer Komorbidität . Etwa ein Drittel der Patienten mit AP entwickeln eine schwere nekrotisierende Pankreatitis mit persistierender MOF und einer hohen Sterblichkeitsrate. Die Hauptziele des klinischen Managements von AP sind eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und die Prävention von MOF. Sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren beeinflussen die Entwicklung und den Schweregrad einer Pankreatitis.

Obwohl die pathogenen Mechanismen noch weitgehend unbekannt sind, deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass Damage-Associated Molecular Pattern Molecules (DAMPs) eine zentrale Rolle in der Pathogenese von AP spielen. DAMPs verbinden lokale Gewebeschäden mit dem systemischen Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS), das, wenn es schwerwiegend oder anhaltend ist, zu nachfolgendem MOF und sogar zum Tod führen kann . Die meisten DAMPs werden von membrangebundenen und zytosolischen Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) erkannt, die sowohl von Immun- als auch von Nicht-Immunzelltypen exprimiert werden. Dies löst nachgeschaltete Signalwege aus und manifestiert sich als sterile Entzündung.

Die Entwicklung von AP beinhaltet eine komplexe Kaskade von Ereignissen, die mit einer Verletzung oder Störung der Bauchspeicheldrüsenacini beginnen, was dann das Austreten aktiver Pankreasenzyme ermöglicht, einschließlich amylolytischer, lipolytischer und proteolytischer Enzyme, die lokales Gewebe zerstören. Dies führt zu Ödemen, Gefäßschäden, Blutungen und Zelltod . Zusätzlich zu oxidativem Stress und Kalziumüberladung tragen Hypotonie und ein niedriger azinärer pH-Wert zu diesen Initiationsprozessen bei. Nach anfänglicher Produktion aktiver Pankreasenzyme folgen lokaler Zelltod und systemische Entzündung.

Mitochondrien, die Energiefabriken der Zellen, regulieren den Zelltod der Bauchspeicheldrüse durch die Kontrolle der Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) sowie Kalzium. Eine Dysfunktion der mitochondrialen Kalziumaufnahme und des Ausflusses, einschließlich einer Erhöhung des zytosolischen Kalziums aus dem endoplasmatischen Retikulum, kann eine mitochondriale Kalziumüberladung verursachen, was zu einer verstärkten Bildung von mitochondrialen ROS und einer Permeabilisierung der mitochondrialen Membran führt. Eine durch eine Mitochondrien-Dysfunktion vermittelte oxidative Schädigung führt zu Stress des endoplasmatischen Retikulums, lysosomaler Schädigung und der Freisetzung von Proteasen (z. B. Cathepsin und Trypsin), um zytosolische Proteine ​​abzubauen, die den Tod von Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse verursachen. Tote, sterbende und verletzte Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse setzen intrazelluläre Inhalte frei, darunter DAMPs (zum Beispiel High Mobility Group Box 1 [HMGB1], DNA, Histone und ATP), die wiederum die Infiltration verschiedener Immunzellen (zum Beispiel Neutrophile) fördern , Monozyten und Makrophagen) und Aktivierung von Entzündungssignalwegen.

Die Schwere der experimentellen AP korreliert mit dem Ausmaß und der Art der Zellschädigung und des Zelltods. Obwohl unter physiologischen und pathologischen Bedingungen mehrere Formen des Zelltods existieren, sind Nekrose und Apoptose die am häufigsten untersuchten Typen sowohl in der klinischen als auch in der experimentellen AP. Nekrotische Zellen sind in der Lage, proinflammatorische und immunstimulatorische Reaktionen zu aktivieren, indem sie DAMPs und andere Moleküle freisetzen, während die Apoptose normalerweise als immunologisch stumm angesehen wird, da der zytoplasmatische Inhalt in apoptotische Körper verpackt ist und diese membrangebundenen Zellfragmente schnell von Phagozyten oder Autophagie aufgenommen und abgebaut werden .

Warum ist das Immunsystem so besorgt über den Zelltod? Die gegenwärtige Vorstellung ist, dass DAMPs, die von sterbenden oder toten Zellen freigesetzt oder exponiert werden, zu Entzündungs- und Immunreaktionen beitragen, um tote Zellen zu entfernen und die Gewebeheilung einzuleiten. Das Versagen dieses Kontrollmechanismus kann zu unkontrollierten Entzündungen und schweren Krankheiten wie Sepsis, Arthritis, Atherosklerose, Lupus und Krebs führen.

Mitochondrien gelten heute nicht nur als zentrale Akteure beim Zelltod, sondern auch als wichtige Quelle von DAMPs. mit-DAMPs, einschließlich mitDNA, N-Formyl-Peptiden, Transkriptionsfaktor A (TFAM, ein mitochondriales HMGB1-Homolog) und ROS, spielen eine zunehmend wichtige Rolle bei Entzündungen durch die Aktivierung von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen .

Der klinische Verlauf von AP ist im Allgemeinen mild; Fast 25 % der Patienten entwickeln sich jedoch zu einer schweren AP (SAP), die aus Organversagen und/oder Pankreasnekrose (PNec) besteht. Obwohl Fortschritte in der Diagnose und Behandlung gemacht wurden, bleibt AP ein großes Gesundheitsproblem für die Gesellschaft, PNec ist eine Hauptkomplikation von AP, die sich als nicht getrübtes Parenchym mit intravenösem Kontrast manifestiert, wie durch kontrastmittelverstärkten CT (CECT)-Scan identifiziert. Patienten mit PNec entwickeln mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Pankreasinfektion und haben ein höheres Mortalitätsrisiko. Derzeit bleiben CECT-Scans der „Goldstandard“ für die klinische Diagnose von PNec. Das Ausmaß der PNec ist jedoch am besten etwa 3 Tage nach der Präsentation der Krankheit zu sehen und kann bei frühen CT-Scans übersehen werden. Darüber hinaus ist wiederholtes CT-Scannen nicht geeignet, um Veränderungen der Nekrose zu überwachen, insbesondere nicht für diejenigen, die eine mechanische Beatmung oder Hämofiltration erhalten.

Alternativ wurden mehrere Prädiktoren für die frühe PNec-Vorhersage, -Erkennung und -Überwachung verwendet. Dazu gehören klinische Score-Systeme und zirkulierende Biomarker. Ranson- und APACHE II-Score-Systeme sind weit verbreitet, wenn auch komplex und zeitaufwändig. Kürzlich wurde die Rolle zirkulierender Biomarker wie Kreatinin-Spitzenwerte, C-reaktives Protein (CRP) und Leptin untersucht . Von diesen neuen Biomarkern wurde nur CRP routinemäßig in Fällen der PNec-Vorhersage verwendet. Es wird berichtet, dass CRP-Werte über 150 mg/l zu 86 % sensitiv, aber nur zu 46 % spezifisch für Pankreasnekrose waren. Daher ist eine zusätzliche Untersuchung dieser neuen Biomarker notwendig, um die PNec-Vorhersage weiter zu verbessern.

Mitochondriale DNA (mtDNA) ist ein extrachromosomales Genom, das in den Mitochondrien eukaryotischer Zellen vorkommt.

Normalerweise ist es strikt in den Mitochondrien enthalten und nicht dem angeborenen Immunsystem ausgesetzt, selbst nach Zellapoptose. In Zeiten des durch Stress ausgelösten Zelltods (z. B. Trauma und Sepsis) wird mtDNA jedoch in den systemischen Kreislauf freigesetzt und führt zu einer Reihe von Entzündungsreaktionen . Erhöhte mtDNA-Spiegel wurden in einer Vielzahl von klinischen Situationen berichtet, einschließlich Trauma, schwerer Sepsis und Krebs. Da PNec durch intrazelluläre Aktivierung von Verdauungsenzymen und Autodigestion verursacht wird.

Neue therapeutische Methoden, die auf PNec abzielen, wie endoskopische ultraschallgesteuerte transmurale Drainage und Nekrosektomie, werden getestet. Eine frühzeitige Erkennung von PNec wird für eine frühzeitige Behandlung hilfreich sein. Hohe mtDNA-Spiegel deuten auf das Vorhandensein von PNec hin, und eine genaue Beobachtung sollte erfolgen, um die Entwicklung einer SAP- und Pankreatitis-Infektion zu vermeiden.

Ins Blut freigesetzte nekrotische Substanzen regen die Produktion von Entzündungszytokinen und Mediatoren an, lösen eine Entzündungskaskade aus und führen schließlich zum SIRS oder multiplen Organdysfunktionssyndrom.