大動脈弁狭窄症の血清および細胞バイオマーカー (AthenaValve)
変性大動脈弁狭窄症の進行を評価するための血清および細胞バイオマーカークラスターの開発。
AthenaValve は、大動脈弁狭窄症 (AS、早期診断と治療のない壊滅的な疾患) の重症度と進行の予後を評価するための新しい血清診断キットを開発し、最初に検証することを目指しています。 患者の 2 つの独立した臨床コホートは、マルチプレックス酵素結合免疫吸着アッセイ キット (マルチプレックス ELISA) を開発および検証するために、初期段階の評価のために検証済みの疾患の動物モデルの組織および血清とともに、血清サンプルを提供します。 高度なバイオインフォマティクス分析は、統合されたプロテオミクス-トランスクリプトミクス-メタボロミクス データから最も有望な分子の選択を容易にします。 新しいバイオマーカーは、臨床医がリスクの高い患者を早期に診断するのに役立ち、有望な医薬品療法の実験的実施への道を開くでしょう。
さらに、AthenaValve は、進行が速い患者と進行が遅い患者のサブグループの循環免疫細胞の表現型を分析することにより、同じ患者の全身の細胞相互作用に光を当てることを目指しています。
調査の概要
状態
詳細な説明
動脈壁と心臓弁へのカルシウム塩の沈着は、加齢やさまざまな病理学的要因に関連して一般的に発生する現象です。 特定のケースは、大動脈弁の石灰化であり、心不全に至る段階的な狭窄を伴います。 その結果、外科的または経カテーテル介入によって治療されない場合、重大な罹患率と死亡率の劇的な増加を引き起こします。 65 歳以上の人口の約 2% が罹患しており、この人口の 3 番目の死因となっています。 この 10 年間で 100,000 人年あたり約 100 件の手術が行われ、毎年 180,000 人の患者が米国、カナダ、欧州連合で経皮的大動脈弁移植 (TAVI) の候補となっています。
この疾患の特徴は、今日でも重要な初期段階で診断されずに残っており、既存の治療法はすべて、最終段階で適用されたときに損傷を遅らせたり元に戻したりすることができなかったことです. これまでの実験的研究では、病気の経過の早い段階で投与された場合、既存の薬がより効果的である可能性があることが示唆されました. 大動脈狭窄が心エコー検査またはコンピューター断層撮影法 (CT) で明らかになった時点で、根底にある生化学的および分子的病変がすでに発生しています。 さらに、大動脈弁狭窄症患者の中で、誰が急速に弁の動的狭小化に進展するかは不明であり、以前の調査研究では、患者間の進行率が非常に多様であり、約 20 ～ 25% で 2 倍以上の進行率が示されています。 したがって、患者の治療管理のアキレス腱は、早期診断と疾患進行予後の欠如です。
遺伝的素因の可能性がある患者における高血圧、真性糖尿病、脂質異常症などの要因による病理学的影響の組み合わせの下で、内皮の正常な構造と機能の障害が発生し、下にある弁組織の疾患に進行します。 局所アシドーシスと酸化的酸素ラジカルの蓄積は、膜リン脂質の損傷、コレステロールとタンパク質の酸化を引き起こし、正常な四次構造を失い分解します。 病的タンパク質上へのリン酸塩および炭酸カルシウム塩の漸進的な沈着は、弁組織の石灰化をもたらす。 骨髄の活性化と免疫担当細胞による組織の浸潤を伴う激しい炎症反応が損傷に伴います。マクロファージ、B および T リンパ球、マスト細胞が浸潤し、疾患に積極的に寄与します。 この環境内で、炎症細胞から分泌される炎症性サイトカインは胚細胞経路の活性化につながり、細胞外小胞を介して積極的にカルシウム塩を沈着させる常在線維芽細胞の活性骨芽細胞への変換を通じて、石灰化をさらに促進するのに役立ちます。
この疾患では、複数の細胞型と遠隔臓器が関与し（肝臓 - コレステロール代謝、脾臓と骨髄 - 免疫応答の活性化）、損傷により血液循環中に生物学的および生化学的物質の断片が放出されると予想されます。 したがって、この疾患は血清タンパク質の変化に反映されると予想されます。 適切に選択された患者の血清中のタンパク質と代謝物を検出し、大動脈弁狭窄症の経過を通じて前向きに登録および監視することが可能です。 病気の進行が速いまたは遅い患者の最適なサブグループの説明は、将来の臨床診断および予後に使用するための重要な情報を明らかにすることができます。 さらに、この疾患は、疾患に寄与する多数の既知および未知の免疫細胞の細胞浸潤を特徴としています。 したがって、疾患の進行に関連する新しい細胞表現型の発見は、重要な臨床的側面を明らかにするのに役立ちます。
Athena Valve の目的は次のとおりです。
(A) 石灰化および大動脈弁狭窄の進行に関するデータの収集、進行が速い亜集団の説明、および臨床事象の記録。
(B) 候補分子を調査するために、既存の患者マルチオミクス データベースと比較して、初期、中間、および最終段階の疾患動物モデル大動脈弁組織のトランスクリプトミクス、メタボロミクス、プロテオミクスを組み合わせたデータのバイオインフォマティクス分析 - 「ドライバー」因果関係のある被害の「.
(C) 重度の大動脈弁狭窄症を有する患者血清サンプルの微分プロテオミクス分析は、大動脈弁狭窄症および重度の石灰化のない個人の急速対遅発病進行者および対照群としてレトロスペクティブに定義されます。
(D) 重度の大動脈弁狭窄症を有する患者血清サンプルの微分メタボロミクス分析。遡及的に急速対遅発病進行者および大動脈弁狭窄症および重度の石灰化のない個人の対照群として定義されます。
(E) 患者間で循環免疫細胞の異なるプロファイルを取得します。
(F) 動物モデルの結果と他の患者からの既存のデータベースで強化された差動患者血清プロテオームとメタボロームの統合されたバイオインフォマティクス データ分析は、分子ネットワーク内の疾患の進行と最も可能性の高い因果関係のある分子を決定します。
(G) バイオインフォマティクス分析の結果に基づくマルチプレックス ELISA による血清中の複数のタンパク質標的の新規検出アッセイの開発のための、より重要なタンパク質標的の利用。
(H) 中等度から重度の大動脈弁狭窄症の患者と、大動脈弁狭窄症および重度の石灰化のない対照群の患者のペア血清サンプルにおける新しいアッセイ多重 ELISA の適用、前向きに登録および監視、アッセイの初期検証、およびその診断のレビューパフォーマンス。
簡単な方法論:
2 つの独立した臨床コホートが、必要なデータと血清サンプルを提供します。 最初に、重度の大動脈弁狭窄症患者のレトロスペクティブ コホートは、異なる進行率を持つサブグループ間の血清、心エコー、および臨床上の違いを定義します。 前向きに開発された 2 番目のコホートは、遡及的に得られた臨床および心エコーデータを確認し、大動脈弁石灰化 (CT カルシウム スコア) のベースラインおよび追跡測定を提供します。 対になったベースラインとフォローアップの血清サンプルは、レトロスペクティブ コホートからの血清ターゲットを検証します。 患者は毎年心エコー検査で評価され、登録から2年と5年でフォローアップCTで評価されます。
レトロスペクティブ プロテオミクスは、非ターゲット液体クロマトグラフィー/質量分析 (LC/MS) で行われ、メタボロミクスは非ターゲット液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析 (LC-MS/MS) でシリアル反応モニタリング (SRM) モードで行われます。 将来のプロテオミクスとメタボロミクスは、定量的で的を絞ったものになります。 血液サンプルはすぐに凍結され、-80℃で保存されます。
さらに、末梢血単核細胞を分離し、密度差遠心分離により-80℃で凍結保存します。 細胞集団は、マスサイトメトリー、フローサイトメトリー、セルソーティング、および分子法を利用して分析されます。
病態生理学的濃縮のために、大動脈弁狭窄症の修正されたニュージーランド ウサギ モデルは、初期、中間、および後期の疾患 (炎症 - 石灰化およびその後の弁狭窄に対応) における組織採取の縦方向のプロトコルで使用されます。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
- 電話番号：00302132088099
- メール：anousakisvn@med.uoa.gr
研究場所
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Athens、ギリシャ
- 募集
- Naval Hospital of Athens
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コンタクト：
- Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
- 電話番号：00302107261605
- メール：anousakisvn@gmail.com
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主任研究者：
- Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
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Attiki
-
Athens、Attiki、ギリシャ、11528
- 募集
- First Department of Cardiology, University of Athens, Medical School. Hippocratio Hospital
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コンタクト：
- Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
- 電話番号：00306936704929
- メール：anousakisvn@med.uoa.gr
-
コンタクト：
- Nikolaos Ktenopoulos, MD
- 電話番号：00306977276366
- メール：nikosktenop@gmail.com
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主任研究者：
- Konstantinos Toutouzas, Professor
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
レトロスペクティブ コホート: 心エコー検査で重度の大動脈弁狭窄を有する患者:
• Vmax > 4 m/sec および平均勾配 > 40 mmHg および/または大動脈弁面積指数 (AVAi) < 0.6 cm2/m2 および/または速度指数 < 0.25 のいずれか悪い方、利用可能な過去の完全な心エコー検査のフォローアップ (> 2 過去)研究) は、同じ医師による病気の進行を示しています。
前向きコホート：心エコー検査で中等度の大動脈弁狭窄を有する患者：
- Vmax 3-4 m/sec および平均勾配 25-40 mmHg および/または AVAi 0.6-0.9 cm2/m2、
- 一貫性のない場合: 速度指数 = 0.25-0.50。
- 技術的な詳細: 実行可能な最高の心エコー ウィンドウによって得られる最適なドップラー測定値 (ペンシル プローブの有無にかかわらず、右胸骨を含む可能な場合、少なくとも 2 つのウィンドウを示す)。
- 前向き対照群：アテローム性動脈硬化の危険因子評価によると、CVDのリスクが中程度から高い患者 - ハートスコア
除外基準:
- Echocardiographic Stroke Volume indexed (SVi) <35 ml/m2
- 二尖大動脈弁
- リウマチ病因の狭窄
- 軽度の大動脈弁逆流以上
- 軽度以上の僧帽弁逆流
- 軽度以上の僧帽弁狭窄症
- 重度の肺高血圧症
- -駆出率が45％未満の慢性虚血性心不全
- 右心不全（右心室寸法、三尖弁輪面収縮期可動域、三尖弁輪速度、および臨床症候群の心エコー評価に基づく）
- -駆出率が4週間未満の保存された急性代償不全心不全
- N末端プロホルモン 脳ナトリウム利尿ペプチド (NT-proBNP) > 900 pg/ml (60～75歳)、NT-pro-BNP > 1800 pg/ml (75歳以上)
- 慢性全身性炎症性疾患の存在
- 自己免疫疾患の存在
- 活動性悪性腫瘍
- 過去3年間の化学療法歴
- -胸部放射線療法の既往
- モノクローナル抗体による積極的治療
- 十分に治療されていない高血圧
- 十分に治療されていない代謝疾患または内分泌疾患
- 急性感染症 (<4 週間)
- あらゆる急性炎症 (<4 週間)
- 不安定狭心症 - 3か月を過ぎた心筋梗塞
- -ステージ4または5の慢性腎臓病（CKD-EPI由来の推定糸球体濾過率または24時間尿測定によって定義される）
- 4週間未満の急性腎不全
- 過去3か月の脳卒中
- 障害のある脳卒中
- 過去 3 か月の軽微な処置を除く手術
- 可動性/固定化の低下
- 何らかの理由で3年未満の平均余命
- 何らかの理由でフォローアッププロトコルに従うことが難しい
コントロール グループの場合:
- -既知の冠動脈疾患
- -軽度の弁逆流を除く心臓弁疾患
- あらゆる心不全
- 肺高血圧症
- 末梢動脈疾患
- 慢性全身性炎症性疾患の存在
- 自己免疫疾患の存在
- 活動性悪性腫瘍
- 過去3年間の化学療法歴
- -胸部放射線療法の既往
- モノクローナル抗体による積極的治療
- 十分に治療されていない高血圧
- 十分に治療されていない代謝疾患または内分泌疾患
- 急性感染症 (<4 週間)
- あらゆる急性炎症 (<4 週間)
- -慢性腎臓病によって定義されるステージ4または5の慢性腎臓病-疫学コラボレーション（CKD-EPI）から導出された推定糸球体濾過率または24時間尿測定
- 4週間未満の急性腎不全
- 任意のストローク
- 過去 3 か月の軽微な処置を除く手術
- 可動性/固定化の低下
- 何らかの理由で3年未満の平均余命
- 何らかの理由でフォローアッププロトコルに従うことが難しい
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：ケースコントロール
- 時間の展望：他の
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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大動脈弁狭窄症の急速な進行者
中等度から重度の大動脈弁狭窄症への急速な進行をレトロスペクティブに示した 50 人の患者: 心エコー dVmax > 0.25 m/秒/年 (大動脈間 Vmax の差)。
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血清サンプルの非標的プロテオミクスおよびメタボロミクス
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大動脈弁狭窄症の進行が遅い人
遡及的に中等度から重度の大動脈弁狭窄症への緩慢な進行を示した 50 人の患者: 心エコー dVmax<0.15
m/sec/year (transaortic Vmax の差)。
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血清サンプルの非標的プロテオミクスおよびメタボロミクス
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中程度の大動脈弁狭窄症の見込み
中程度の大動脈弁狭窄症を有する100人の連続した前向きに登録された患者。
プラス 20 人の患者が 20% の脱落率を占め、前向きコホートの合計 = 120 人の患者。
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ベースラインおよび将来のフォローアップ心エコー検査
大動脈弁のベースラインおよび将来のフォローアップCTカルシウムスコア
プロテオミクスとメタボロミクスを対象とした血清サンプル
大動脈弁狭窄症の前向きコホートの血清サンプルに対する新しい多重 ELISA アッセイの実装。
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負のカルシウム スコア グループ
心血管疾患 (CVD) のリスクが中程度から高レベルで、CT スキャンで大動脈弁および冠動脈カルシウム スコアが陰性の 50 人の患者を前向きにフォローアップしました。
プラス 10 人の患者が 20% の脱落率を占め、合計対照コホート = 60 人の患者。
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ベースラインおよび将来のフォローアップ心エコー検査
大動脈弁のベースラインおよび将来のフォローアップCTカルシウムスコア
プロテオミクスとメタボロミクスを対象とした血清サンプル
大動脈弁狭窄症の前向きコホートの血清サンプルに対する新しい多重 ELISA アッセイの実装。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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マルチプレックス ELISA キット 感度
時間枠：5年
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急速な大動脈弁狭窄の進行を検出するためのマルチプレックス ELISA キット全体の感度 (dVmax>0.25 m/秒/年)
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5年
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マルチプレックス ELISA キット 特異性
時間枠：5年
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急速な大動脈弁狭窄の進行を検出するためのマルチプレックス ELISA キット全体の特異性 (dVmax>0.25 m/秒/年)
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5年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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高速進行者の割合
時間枠：5年
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心エコー検査による大動脈弁狭窄の進行が速い患者の割合 (dVmax>0.25 m/秒/年)
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5年
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重度の AS の割合
時間枠：5年
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心エコー検査による大動脈弁面積が 0.6 cm2/m2 未満の患者の割合
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5年
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冠動脈疾患進行率
時間枠：5年
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以前のCADのない患者における、経皮的冠動脈インターベンションまたは冠動脈バイパス移植で治療された、血管造影的に有意な安定した冠動脈疾患（CAD）の割合。
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5年
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主要心血管イベント発生率
時間枠：5年
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複合主要心血管イベント（MACE）、心臓死または非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中の患者の割合。
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5年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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微分 PBMC プロファイル
時間枠：5年
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循環細胞亜集団の ROC 曲線は、患者を健康なボランティアから、速い患者を進行の遅い患者から区別します
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5年
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Konstantinos P Toutouzas, Professor、First Department of Cardiology, Athens Medical School, NKUA
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- Τ2ΕΔΚ-01683
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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