대동맥 판막 협착증에 대한 혈청 및 세포 바이오마커 (AthenaValve)
퇴행성 대동맥 판막 협착증 진행 평가를 위한 혈청 및 세포 바이오마커 클러스터 개발.
AthenaValve는 대동맥 판막 협착증(AS, 조기 진단과 의학적 치료가 없는 파괴적인 질병)의 진행 정도와 예후를 평가하기 위한 새로운 혈청 진단 키트를 개발하고 초기 검증하는 것을 목표로 합니다. 2개의 독립적인 환자 임상 코호트가 초기 단계 평가를 위해 질병의 검증된 동물 모델의 조직 및 혈청과 함께 혈청 샘플을 제공하여 다중 효소 연결 면역흡착 분석 키트(다중 ELISA)를 개발 및 검증합니다. 고급 생물정보학 분석은 통합된 단백질체학-전사체학-대사체학 데이터에서 가장 유망한 분자의 선택을 용이하게 할 것입니다. 새로운 바이오마커는 임상의가 고위험 환자를 조기에 진단하고 유망한 제약 요법의 실험적 구현을 위한 길을 닦는 데 도움이 될 것입니다.
또한 AthenaValve는 빠른 진행 및 느린 진행 환자 하위 그룹의 순환 면역 세포 표현형을 분석하여 동일한 환자의 전신 세포 상호 작용을 밝히는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상태
상세 설명
동맥벽과 심장 판막에 칼슘염이 침착되는 것은 나이가 들면서 흔히 발생하는 현상이며 다양한 병리학적 요인이 있습니다. 특별한 경우는 심부전으로 이어지는 점진적인 협착증을 동반하는 대동맥 판막의 석회화입니다. 결과적으로 외과적 치료나 경피적 개입을 통해 치료하지 않으면 상당한 이환율과 사망률의 급격한 증가를 초래합니다. 65세 이상 인구의 약 2%에 영향을 미치며 이 인구에서 세 번째 사망 원인입니다. 지난 10년 동안 100,000인년당 약 100건의 수술이 이루어졌으며 매년 180,000명의 환자가 미국, 캐나다 및 유럽 연합에서 경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)을 위한 후보입니다.
이 질병의 특징은 중요한 초기 단계에서 진단 없이 오늘날까지 남아 있으며, 기존의 모든 치료법은 최종 단계에서 적용했을 때 손상을 늦추거나 되돌릴 수 없다는 것입니다. 이전의 실험적 연구는 기존 약물이 질병 경과 초기에 제공되는 경우 더 효과적일 수 있음을 시사했습니다. 대동맥 협착증이 심초음파나 전산화 단층촬영(CT)에서 분명해졌을 때, 근본적인 생화학적 및 분자적 병변이 이미 발달한 상태입니다. 또한 대동맥 판막 협착증 환자 중 누가 급격하게 판막 협착으로 발전할 것인지 알 수 없으며 선행 연구에서는 환자의 진행률이 상당히 다양하여 약 20~25%에서 2배 이상의 진행률을 보였다. 따라서 환자 치료 관리의 아킬레스 건은 조기 진단 및 질병 진행 예후의 부족입니다.
가능한 유전적 소인이 있는 환자에서 고혈압, 진성 당뇨병 및 이상지질혈증과 같은 요인에 의한 병리학적 효과의 조합 하에서 내피의 정상적인 구조 및 기능의 손상이 발생하며, 이는 점진적으로 하부 판막 조직의 질병을 유발합니다. 국소 산증 및 산화성 산소 라디칼의 축적은 막 인지질 손상, 콜레스테롤 및 단백질의 산화를 일으켜 정상적인 4차 구조를 잃고 분해됩니다. 병리학적 단백질에 대한 인산염 및 탄산칼슘 염의 점진적 침착은 판막 조직의 석회화를 초래합니다. 골수의 활성화 및 면역적격 세포로 조직의 침윤과 함께 강렬한 염증 반응이 손상을 동반합니다: 대식세포, B 및 T 림프구, 비만 세포가 침윤하여 적극적으로 질병에 기여합니다. 이러한 환경 내에서 염증 세포에서 분비되는 염증성 사이토카인은 배아 세포 경로의 활성화를 유도하여 상주 섬유아세포를 세포외 소포를 통해 칼슘 염을 적극적으로 침착시키는 활성 골아세포로 전환함으로써 석회화를 더욱 강화하는 데 도움을 줍니다.
이 질병에는 여러 세포 유형과 먼 장기가 관련되며(간 - 콜레스테롤 대사, 비장 및 골수 - 면역 반응 활성화) 손상은 혈액 순환에서 생물학적 및 생화학 물질의 파편을 방출할 것으로 예상됩니다. 따라서 질병은 혈청 단백질의 변화에 반영될 것으로 예상됩니다. 대동맥 판막 협착증의 과정을 통해 전향적으로 등록 및 모니터링되는 적절하게 선택된 환자의 혈청에서 단백질 및 대사 산물을 검출하는 것이 가능합니다. 질병 진행이 빠르거나 느린 환자에 대한 최적의 하위 그룹 설명은 향후 임상 진단 및 예후 사용을 위한 중요한 정보를 밝힐 수 있습니다. 또한, 이 질병은 질병에 기여하는 수많은 알려지거나 알려지지 않은 면역 세포의 세포 침윤을 특징으로 합니다. 따라서 질병 진행과 관련된 새로운 세포 표현형의 발견은 중요한 임상적 측면을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Athena Valve의 목적은 다음과 같습니다.
(A) 석회화 및 대동맥 판막 협착증의 진행에 대한 데이터 수집, 신속하고 느린 진행 및 임상 사건 기록을 가진 하위 집단에 대한 설명.
(B) 후보 분자를 조사하기 위해 기존 환자 다중 오믹스 데이터베이스와 비교하여 초기, 중간 및 최종 단계에서 병에 걸린 동물 모델 대동맥 판막 조직의 트랜스크립토믹스-메타볼로믹스-프로테오믹스 데이터의 생물정보학 분석 - "드라이버" 인과관계 있는 피해"
(C) 중증 대동맥 판막 협착증이 있는 환자 혈청 샘플의 차별적 프로테옴 분석, 후향적으로 빠른 대 느린 질병 진행자 및 대동맥 판막 협착증 및 심각한 석회화가 없는 개체의 대조군으로 정의됨.
(D) 중증 대동맥 판막 협착증이 있는 환자 혈청 샘플의 차등 대사 분석, 후향적으로 빠른 대 느린 질병 진행자 및 대동맥 판막 협착증 및 심각한 석회화가 없는 개체의 대조군으로 정의됨.
(E) 환자들 사이에서 순환하는 면역 세포의 차등 프로필을 얻기 위해.
(F) 동물 모델의 결과 및 다른 환자의 기존 데이터베이스로 강화된 차등 환자 혈청 프로테옴 및 대사체의 통합 생물정보학 데이터 분석으로, 분자 네트워크에서 질병 진행과 관련하여 가장 가능성이 높은 인과 관계 분자를 결정합니다.
(G) 생물정보학 분석 결과에 기초한 다중 ELISA에 의한 혈청 내 다중 단백질 표적에 대한 신규 검출 분석법 개발을 위한 보다 중요한 단백질 표적의 활용.
(H) 중등도 내지 중증 대동맥 협착증 환자 및 대동맥 판막 협착증 및 중증 석회화가 없는 개인의 대조군의 쌍을 이룬 혈청 샘플에서 새로운 분석 멀티플렉스 ELISA 적용, 전향적으로 등록 및 모니터링, 분석의 초기 검증 및 진단 검토 성능.
간략한 방법론:
두 개의 독립적인 임상 코호트가 필요한 데이터와 혈청 샘플을 제공합니다. 첫 번째, 중증 대동맥 판막 협착증 환자의 후향적 코호트는 진행률이 다른 하위 그룹 간의 혈청, 심초음파 및 임상적 차이를 정의합니다. 전향적으로 개발된 두 번째 코호트는 후향적으로 얻은 임상 및 심초음파 데이터를 확인하고 대동맥 판막 석회화(CT 칼슘 점수)의 기준선 및 추적 측정을 제공합니다. 쌍을 이룬 기준선 및 후속 혈청 샘플은 회고적 코호트의 혈청 표적을 검증합니다. 환자는 매년 심초음파로 평가되고 등록 후 2년 및 5년에 후속 CT로 평가됩니다.
후향적 프로테오믹스는 SRM(Serial Reaction Monitoring) 모드에서 비표적 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS) 및 비표적 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용한 대사체학으로 수행됩니다. Proteomics와 Metabolomics는 정량적이고 표적화될 것입니다. 혈액 샘플은 즉시 냉동되어 -80C에 보관됩니다.
또한, 말초 혈액 단핵 세포는 차등 밀도 원심분리로 -80C에서 분리 및 동결 보존됩니다. 세포 집단은 질량 세포 측정법, 유동 세포 측정법, 세포 분류 및 분자 방법을 사용하여 분석됩니다.
병태생리학적 농축을 위해 대동맥 협착증에 대한 수정된 뉴질랜드 토끼 모델이 초기, 중간 및 후기 질병(염증 - 석회화 및 후속 판막 협착증에 해당)에서 조직 수확의 세로 프로토콜에 사용됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
- 전화번호: 00302132088099
- 이메일: anousakisvn@med.uoa.gr
연구 장소
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Athens, 그리스
- 모병
- Naval Hospital of Athens
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연락하다:
- Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
- 전화번호: 00302107261605
- 이메일: anousakisvn@gmail.com
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수석 연구원:
- Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
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Attiki
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Athens, Attiki, 그리스, 11528
- 모병
- First Department of Cardiology, University of Athens, Medical School. Hippocratio Hospital
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연락하다:
- Nikolaos Anousakis-Vlachochristou, MD
- 전화번호: 00306936704929
- 이메일: anousakisvn@med.uoa.gr
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연락하다:
- Nikolaos Ktenopoulos, MD
- 전화번호: 00306977276366
- 이메일: nikosktenop@gmail.com
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수석 연구원:
- Konstantinos Toutouzas, Professor
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
후향적 코호트: 심초음파에서 중증 대동맥 판막 협착증이 있는 환자:
• Vmax > 4m/sec 및 평균 구배 >40mmHg 및/또는 AVAi(Aortic Valve Area indexed) < 0.6cm2/m2 및/또는 Velocity index <0.25 중 더 나쁜 경우, 완전한 과거 심초음파 추적 관찰(>2 과거) 연구) 동일한 수행 의사에 의해 질병 진행을 나타냅니다.
전향적 코호트: 심초음파에서 중등도 대동맥 판막 협착증이 있는 환자:
- Vmax 3-4m/초 및 평균 기울기 25-40mmHg 및/또는 AVAi 0.6-0.9 cm2/m2,
- 일치하지 않는 경우: 속도 지수 = 0.25-0.50.
- 기술 세부 사항: 가장 실현 가능한 심초음파 창에서 얻은 최적의 도플러 측정(연필 탐침 유무에 관계없이 가능한 경우 우측 흉골측을 포함하여 최소 2개의 창을 보여줌).
- 전향적 대조군: 죽상동맥경화증 위험 인자 평가 - 심장 점수에 따라 CVD에 대한 중간 내지 높은 위험에 있는 환자
제외 기준:
- 심초음파 뇌졸중 용적 지수(SVi) <35 ml/m2
- 이첨판 대동맥 판막
- 류마티스 병인의 협착증
- 가벼운 대동맥 판막 역류 이상
- 가벼운 승모판 역류 이상
- 가벼운 승모판 협착증 이상
- 심한 폐 고혈압
- 박출률이 45% 미만인 만성 허혈성 심부전
- 우심부전(우심실 치수, 삼첨판 환상면 수축기 운동, 삼첨판 환상 속도 및 임상 증후군의 심초음파 평가를 기반으로 함)
- 4주 미만의 박출률이 보존된 급성 비대상성 심부전
- N-말단-프로 호르몬 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(NT-proBNP)> 60-75세의 경우 900pg/ml, NT-pro-BNP >75세의 경우 1800pg/ml
- 만성 전신 염증성 질환의 존재
- 자가 면역 질환의 존재
- 활동성 악성종양
- 지난 3년간의 화학 요법의 역사
- 흉부 방사선 치료의 병력
- 단클론항체를 이용한 적극적인 치료
- 과소 치료 고혈압
- 과소 치료 대사 또는 내분비 질환
- 급성 감염(<4주)
- 모든 급성 염증(<4주)
- 불안정형 협심증 - 3개월이 지난 심근경색
- 4기 또는 5기 만성 신장 질환(CKD-EPI에서 파생된 예상 사구체 여과율 또는 24시간 소변 측정으로 정의됨)
- 4주 미만의 모든 급성 신부전
- 지난 3개월의 뇌졸중
- 모든 비활성화 스트로크
- 3개월 경과 후 경미한 시술을 제외한 수술
- 가난한 이동성/고정
- 어떤 이유로든 기대 수명 < 3년
- 어떤 이유로든 후속 프로토콜을 따르는 데 어려움이 있음
대조군의 경우:
- 알려진 관상 동맥 질환
- 경미한 판막 역류를 제외한 모든 심장 판막 질환
- 모든 심부전
- 폐 고혈압
- 말초 동맥 질환
- 만성 전신 염증성 질환의 존재
- 자가 면역 질환의 존재
- 활동성 악성종양
- 지난 3년간의 화학 요법의 역사
- 흉부 방사선 치료의 병력
- 단클론항체를 이용한 적극적인 치료
- 과소 치료 고혈압
- 과소 치료 대사 또는 내분비 질환
- 급성 감염(<4주)
- 모든 급성 염증(<4주)
- CKD-EPI(Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration) 추정 사구체 여과율 또는 24시간 소변 측정에 의해 정의된 4기 또는 5기 만성 신장 질환
- 4주 미만의 모든 급성 신부전
- 모든 뇌졸중
- 3개월 경과 후 경미한 시술을 제외한 수술
- 가난한 이동성/고정
- 어떤 이유로든 기대 수명 < 3년
- 어떤 이유로든 후속 프로토콜을 따르는 데 어려움이 있음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 컨트롤
- 시간 관점: 다른
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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대동맥 판막 협착증의 빠른 진행자
후향적으로 중등도에서 중증 대동맥 판막 협착증으로의 빠른 진행을 입증한 50명의 환자: 심초음파 dVmax > 0.25 m/sec/year(대동맥 통과 Vmax의 차이).
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혈청 샘플 비표적 단백질체학 및 대사체학
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대동맥 판막 협착증의 느린 진행자
후향적으로 중등도에서 중증 대동맥 판막 협착증으로 느린 진행을 보인 50명의 환자: 심초음파 dVmax<0.15
m/sec/year(대동맥 통과 Vmax의 차이).
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혈청 샘플 비표적 단백질체학 및 대사체학
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예상 중등도 대동맥 판막 협착증
중등도 대동맥 판막 협착증이 있는 100명의 연속적인 전향적 등록 환자.
20% 탈락률에 해당하는 20명의 환자를 더한 총 전향적 코호트 = 120명의 환자.
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기준선 및 전향적 후속 심초음파 검사
대동맥 판막의 기준선 및 전향적 추적 CT 칼슘 점수
혈청 샘플 표적 단백질체학 및 대사체학
대동맥 판막 협착증 예상 코호트의 혈청 샘플에 대한 새로운 다중 ELISA 분석의 구현.
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음성 칼슘 점수 그룹
심혈관 질환(CVD) 및 CT 스캔에서 음성 대동맥 판막 및 관상 동맥 칼슘 점수에 대한 중간 내지 높은 위험에 있는 50명의 환자, 전향적 후속 조치.
20% 탈락률을 차지하는 10명의 환자를 더하고, 총 대조군 코호트 = 60명의 환자.
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기준선 및 전향적 후속 심초음파 검사
대동맥 판막의 기준선 및 전향적 추적 CT 칼슘 점수
혈청 샘플 표적 단백질체학 및 대사체학
대동맥 판막 협착증 예상 코호트의 혈청 샘플에 대한 새로운 다중 ELISA 분석의 구현.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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다중 ELISA 키트 감도
기간: 5 년
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빠른 대동맥 판막 협착증 진행 감지를 위한 전체 다중 ELISA 키트 감도(dVmax>0.25m/sec/year)
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5 년
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다중 ELISA 키트 특이성
기간: 5 년
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빠른 대동맥 판막 협착증 진행 감지를 위한 전체 다중 ELISA 키트 특이성(dVmax>0.25m/초/년)
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5 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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빠른 진행자 비율
기간: 5 년
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심초음파 대동맥 판막 협착증이 빠르게 진행하는 환자의 비율(dVmax>0.25m/초/년)
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5 년
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심각한 AS 비율
기간: 5 년
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심초음파 대동맥 판막 면적이 0.6cm2/m2 미만인 환자의 비율
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5 년
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관상동맥질환 진행률
기간: 5 년
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이전에 CAD가 없었던 환자에서 경피적 관상동맥 중재술 또는 관상동맥 우회술로 치료받은 혈관조영학적으로 유의미한 안정 관상동맥질환(CAD)의 비율.
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5 년
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주요 심혈관계 부작용 비율
기간: 5 년
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복합 주요 심혈관 사건(MACE), 심장사 또는 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 환자의 비율.
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5 년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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차동 PBMC 프로필
기간: 5 년
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건강한 지원자와 빠른 환자를 느린 진행자와 구별하는 순환 세포 하위 집단의 ROC 곡선
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5 년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Konstantinos P Toutouzas, Professor, First Department of Cardiology, Athens Medical School, NKUA
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- Τ2ΕΔΚ-01683
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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