慢性閉塞性肺疾患の有無にかかわらず気管支拡張症患者の増悪における緑膿菌バイオフィルムの役割

このプロジェクトでは、次の患者集団における気道の慢性PA感染とバイオフィルムの形成との関連を研究します：嚢胞性線維症（BQ）に関連しない1-気管支拡張症および慢性閉塞性肺疾患（BQ-EPOC）を伴う2-気管支拡張症。 主な目的は、PA による慢性感染症、PA のバイオフィルムの存在、および主に次の増悪までの年あたりの増悪回数 (一次結果) 日数、生活の質、および強制的に測定される疾患の最悪の進行との関連を判断することです。呼気量 (FEV1)、および炎症性バイオマーカー (二次結果)。 このため、これらのパラメーターは、PAによる慢性感染症の患者で、喀痰中にPAのバイオフィルムが存在する患者（FISH-CLSMで識別）と、各研究で慢性感染症のないPA患者およびバイオフィルムのない患者（対照陰性）で比較されます。人口（BEおよびBE-COPD）。 捜査官は、募集と順次 (3 つの決定)、方法論で詳述されているバイオ フィルムのさまざまな側面を分析します。 さらに、各増悪前、増悪中、増悪後のマイクロバイオームを比較することにより、研究者は、増悪のリスクが高い微生物パターン、慢性PA感染に対する保護的役割を持つ微生物パターン、およびバイオフィルムとの関係を特定しようとします。

バイオ フィルムの診断は、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) および NonCF 気管支拡張症 (BE) 感染症の臨床診療ではまだ日常的に実施されていません。 バイオフィルム感染症の診断と治療に関する最初のガイドラインが 2015 年に発行され、多くのバイオフィルム関連感染症が含まれていましたが、COPD や BE は含まれていませんでした。 実際、これらの集団におけるPAバイオフィルムの存在と、悪化におけるPAバイオフィルムの潜在的な役割に関する研究はほとんどありません。 しかし、PA バイオフィルムが嚢胞性線維症 (CF) 患者の慢性呼吸器感染症に関連しており、罹患率と死亡率の増加の主な原因であるという確かな科学的証拠があります。 CFの慢性PA肺感染中に、PAは肺のさまざまなニッチに適応することが報告されています。 ムコイド (バイオ フィルム) と非ムコイド (プランクトン) 細菌の両方が喀痰中に存在します。 突然変異率の高い細胞は、多くの抗生物質に対する多剤耐性を発現し、in situ での増殖率は低くなります。これは、バクテリアが高い多形核酸素消費によって条件付けられた代謝を低下させるためです。実際、これらの集団におけるPAバイオフィルムの存在に関する研究はほとんどなく、増悪におけるPAバイオフィルムの役割は実証されていません。 さらに、ミクロビオーム異常症と、PA による慢性的なコロニー形成および増悪時の関連性を示す証拠はほとんどありません。

PA による慢性定着は、BE および BE-COPD 患者の 12 ～ 27% に見られ、予後不良 (死亡リスクの 3 倍の増加) および入院のリスクの最大 7 倍の増加を伴います。 1 人の患者および 1 年に平均 1 回の追加の増悪を伴います。 これらの患者では、適切な抗菌治療が細菌負荷と増悪の数を減らし、肺機能と生活の質を改善するという事実にもかかわらず、PA の根絶は困難です。 BE 患者の主な課題の 1 つは、特にこの病原体によるコロニー形成の初期段階での PA の根絶です。 このような状況では、積極的な抗生物質治療が推奨されます。 ただし、この根絶は、かなりの割合のケースで失敗します。 キノロンに対してさえ、PAの多耐性の増加に加えて、バイオフィルムを生成し、その中で生き残る能力は、根絶に失敗した理由の1つです. 喀痰中のPAの存在はBEの予後不良の要因ですが、これらの集団の喀痰中のバイオフィルムはまだ特定されておらず、特徴付けられていません(すなわち、それらの存在、サイズ、アルギン酸の量、および代謝状態)。 最近、気管支肺胞洗浄液 (BAL) サンプル中のバイオフィルムの存在が、共焦点レーザー走査型顕微鏡 (CLSM) によって、培養が陰性であったサンプルであっても、BE の小児患者で報告されています。 この発見は、BE のバイオフィルムに関する研究の欠如と、特に抗生物質治療にもかかわらず再発性増悪を伴う患者において、呼吸器サンプルで検出するための診断ツールを改善することの重要性に注目を集めています。

中等度または重度の COPD 患者の 30 ～ 50% が BE です。 その有病率は COPD の重症度とともに増加しますが、BE 患者の 5 ～ 10% が COPD を患っています。 COPD と BE の患者は、独自の特徴 (喀痰の生成と化膿の増加、呼吸困難の増加と増悪の回数)、予後不良、治療への影響の可能性、および死亡率の高い臨床グループを形成します。 増悪の原因はまだ十分に理解されていませんが、細菌感染は症例の約半分に関与していると考えられています。 慢性的に感染した COPD 患者の喀痰からの PA は、血液サンプルからの PA よりも細胞毒性と運動性が低く、より多くのバイオフィルムを生成する傾向があります。 したがって、一部の著者は、COPD、BE、および CF が同様の感染パターンと進化パターンを示すと示唆しています。 この推論に続いて、私たちの仮説は、PAバイオフィルムは、感染の持続性と、BE患者（COPDの有無にかかわらず）の増悪の頻度と重症度の両方に関連する病原メカニズムの1つである可能性があるというものです。 ただし、この仮説を確認するには、現在のガイドラインの推奨事項を使用したさらなる研究が必要です。

COPDの増悪における微生物の共生関係を研究した著者の中には、好酸球性炎症とともに、それがより深刻な増悪と肺機能の大幅な低下に関連していることを見てきました. BE 患者の喀痰中のマイクロバイオームに関する縦断的研究は、慢性気管支感染症の管理は、病原体の負荷、コミュニティの安定性、および急性を考慮して、そのマイクロバイオームに特異的な治療法で改善できることを示唆しています。および抗生物質に対する慢性的なコミュニティの反応。 ただし、マイクロバイオームの変動と気管支拡張症の悪化におけるその予測的役割は、まだ詳細に研究されていません。 増悪前および増悪中のマイクロバイオームの変化の研究は、患者の管理に影響を与える可能性のある新しい治療標的を明らかにする可能性があります。 この結果は、増悪時に微生物培養が陰性の患者に抗菌薬治療を施す必要性を判断するのに役立つ可能性があります。 バランスのとれた口腔内フローラは、PA による唾液のコロニー形成に対して保護的な役割を果たしている可能性があるという証拠があります。ただし、BE患者のPAに対する上気道の保護効果を持つマイクロバイオームパターンと、PAバイオフィルムとの関係はまだ説明されていません。

同時に、全身バイオ マーカーと炎症性サイトカインは慢性 PA 感染とバイオ フィルムの生産の潜在的な重要性を決定します。 全身性 CRP は、FACED や BSI などの高い BE スコアと相関することが示されています。 ただし、慢性PA感染によって引き起こされる全身性炎症の強度と期間を評価する縦断的研究はありません。

抗生物質耐性の広がりとバイオフィルム関連感染症の蔓延により、このような根絶が困難な細菌感染症を治療するための新しい手段に対する需要が高まっています。 最近、WHO は細菌のリストを公開し、新しい抗生物質に関する研究が緊急に必要とされています。 創薬と創薬は退屈で長く費用のかかる作業であり、実験台での発見からベッドサイドまで 10 ～ 15 年、数億ユーロかかることがあります。 BE に関連する慢性 PA 感染症は、通常、最大 3 つの抗菌薬の組み合わせで治療されます。 定期的な多剤療法にもかかわらず、これらの疾患の効果的な治療法は最適レベルに達していません。 したがって、これらの患者の肯定的な転帰を改善するために、新しい治療オプションが必要であることは明らかです。 私たちのアプローチは、相乗効果の概念に焦点を当てています。つまり、抗生物質の相乗的な組み合わせを特定し、単独で使用した場合よりも効果的です。 研究者は、現在使用されている抗生物質の相乗的相互作用を体系的に評価し、臨床的に承認された他の抗生物質の導入を検討することを目指しています。 それらの薬理学と毒性はすでに十分に文書化されているため、潜在的な相乗的な抗生物質の組み合わせは、標準的な開発コストのほんの一部で、はるかに短い期間で臨床試験に進むことができます. これに加えて、ナノキャリアを介した送達戦略は、薬剤耐性感染症の治療における有望なアプローチとして提案されています。 ナノテクノロジーは、気管支拡張症に関連する PA 慢性感染症の課題に対処するための革新的なプラットフォームを提供する可能性があり、多剤耐性 (MDR) 細菌が関与する治療困難な感染症を管理する可能性があります。 特に、多糖類 (PS) ベースのナノキャリアは、抗菌剤のカプセル化に理想的な媒体であり、アルギン酸塩は、その粘膜付着特性により、肺投与に理想的なキャリアです。