만성폐쇄성폐질환 유무에 관계없이 기관지확장증 환자의 악화에서 Pseudomonas Aeruginosa Biofilms의 역할

이 프로젝트는 낭포성 섬유증(BQ)과 관련되지 않은 1-기관지확장증 및 만성 폐쇄성 폐질환(BQ-EPOC)을 동반한 2-기관지확장증과 같은 환자 집단에서 기도의 만성 PA 감염과 생물막 형성 사이의 연관성을 연구할 것입니다. 1차 목표는 PA에 의한 만성 감염, PA의 생물막의 존재, 주로 다음 악화까지 연간 악화 횟수(주요 결과) 일수로 측정된 질병의 최악의 진화, 삶의 질 및 강제 호기량(FEV1) 및 염증성 바이오마커(2차 결과). 이를 위해 PA에 의한 만성 감염 환자와 가래에 PA의 생물막이 존재하는 환자(FISH-CLSM으로 식별)와 각 연구에서 만성 감염이 없고 생물막이 없는 PA 환자(대조군 음성)에서 이러한 매개변수를 비교합니다. 인구(BE 및 BE-COPD). 조사관은 방법론에 자세히 설명된 생물막의 다양한 측면을 채용 및 순차적(3회 결정)으로 분석합니다. 또한 각 악화 전, 중, 후의 미생물을 비교함으로써 조사관은 악화 위험이 더 높은 미생물 패턴, 만성 PA 감염에 대한 보호 역할을 하는 미생물 패턴 및 생물막과의 관계를 식별하려고 노력할 것입니다.

생물막의 진단은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 비CF 기관지확장증(BE) 감염에 대한 임상 실습에서 아직 일상적으로 구현되지 않습니다. 생물막 감염의 진단 및 치료에 대한 첫 번째 지침은 2015년에 발표되었으며 많은 생물막 관련 감염이 포함되었지만 COPD 또는 BE는 포함되지 않았습니다. 실제로 이러한 집단에서 PA 생물막의 존재와 악화에서의 잠재적 역할에 대한 연구는 거의 없습니다. 그러나 PA 생물막이 낭포성 섬유증(CF) 환자의 만성 호흡기 감염과 관련이 있으며 이환율과 사망률 증가의 주요 원인이라는 건전한 과학적 증거가 있습니다. CF의 만성 PA 폐 감염 동안 PA는 폐의 다른 틈새에 적응한다고 보고되었습니다. 가래에는 점액성(생물막) 박테리아와 비점액성(플랑크톤) 박테리아가 모두 존재합니다. 돌연변이율이 높은 세포는 많은 항생제에 대한 다중 내성을 발달시키고 박테리아가 높은 다형 핵 산소 소비에 의해 조건화된 대사를 감소시키기 때문에 제자리 성장 속도가 더 낮습니다. 사실, 이러한 집단에서 PA 생물막의 존재에 대한 연구는 거의 없으며 악화에서의 역할은 입증되지 않았습니다. 또한 PA에 의한 만성 식민지화와 악화 동안 미생물 불균형과의 연관성에 대한 증거는 거의 없습니다.

PA에 의한 만성 집락화는 BE 및 BE-COPD 환자의 12-27%에 존재하며, 더 나쁜 예후(사망 위험 3배 증가) 및 입원 위험 7배 증가를 수반합니다. 환자당 그리고 매년 평균 1회의 추가 악화가 있습니다. 이 환자들에서 적절한 항균 치료가 박테리아 부하와 악화 횟수를 줄이고 폐 기능과 삶의 질을 향상시킨다는 사실에도 불구하고 PA의 박멸은 어렵습니다. BE 환자의 주요 과제 중 하나는 특히 이 병원균에 의한 집락 초기 단계에서 PA를 박멸하는 것입니다. 이런 경우 적극적인 항생제 치료가 권장된다. 그러나 이 근절은 상당한 비율의 사례에서 실패합니다. PA의 다중 저항성 증가 외에도 퀴놀론에 대해서도 생물막을 생성하고 생존할 수 있는 능력이 박멸 실패의 원인 중 하나입니다. 객담에 PA의 존재가 BE에서 불량한 예후의 요인이지만, 이러한 집단의 객담에서 생물막은 아직 식별 및 특성화되지 않았습니다(즉, 이들의 존재, 크기, 알지네이트의 양 및 대사 상태). 최근에, BAL(bronchoalveolar lavage) 샘플에서 생물막의 존재는 배양이 음성인 샘플에서도 BE를 가진 소아 환자의 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)에 의해 설명되었습니다. 이 발견은 BE의 생물막에 대한 연구가 부족하고 특히 항생제 치료에도 불구하고 재발성 악화가 있는 환자에서 호흡기 샘플에서 검출하기 위한 진단 도구 개선의 중요성에 주목합니다.

중등도 또는 중증 COPD 환자의 30~50%가 BE를 가집니다. COPD의 중증도에 따라 유병률이 증가하며 BE 환자의 5-10%가 COPD를 앓습니다. COPD 및 BE 환자는 고유한 특성(가래 생성 및 화농성 증가, 호흡곤란 및 악화 횟수 증가), 예후 악화, 치료 영향 가능성 및 사망률 증가로 임상 그룹을 형성합니다. 악화의 원인은 아직 잘 알려져 있지 않지만 약 절반의 경우에 세균 감염이 관련되어 있는 것으로 생각됩니다. 만성적으로 감염된 COPD 환자의 가래에서 나온 PA는 세포 독성과 운동성이 덜한 경향이 있으며 혈액 샘플에서 나온 PA보다 더 많은 생물막을 생성합니다. 따라서 일부 저자는 COPD, BE 및 CF가 유사한 감염 및 진화 패턴을 나타낸다고 제안합니다. 이러한 추론에 따라 우리의 가설은 PA 생물막이 BE(COPD가 있거나 없는) 환자에서 감염의 지속성과 악화의 빈도 및 심각도 모두와 관련된 병원성 메커니즘 중 하나일 수 있다는 것입니다. 그러나이 가설을 확인하려면 현재 지침의 권장 사항을 사용한 추가 연구가 필요합니다.

COPD 악화에서 미생물 불균형을 연구한 일부 저자는 호산구성 염증과 함께 더 심각한 악화 및 폐 기능의 더 큰 저하와 관련이 있음을 확인했습니다. BE 환자의 가래에 있는 마이크로바이옴에 대한 종단 연구는 만성 기관지 감염의 관리가 병원체의 부담, 지역 사회의 안정성 및 급성 그리고 항생제에 대한 만성적인 지역사회 반응. 그러나 기관지확장증의 악화에서 마이크로바이옴의 변동과 예측 역할은 아직 깊이 연구되지 않았습니다. 악화 전과 악화 중 마이크로바이옴의 변화에 ​​대한 연구는 환자 관리에 영향을 미칠 수 있는 새로운 치료 목표를 밝힐 수 있습니다. 결과는 악화 기간 동안 음성 미생물 배양을 가진 환자에서 항균 치료를 관리할 필요성을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 균형 잡힌 구강 세균총이 PA에 의한 타액의 집락화에 대한 보호 역할을 할 수 있다는 증거가 있습니다. 그러나 BE 환자의 PA에 대한 상기도 보호 효과와 PA 생물막과의 관계에 대한 미생물 군집 패턴은 아직 설명되지 않았습니다.

동시에, 전신 바이오마커 및 염증성 사이토카인은 만성 PA 감염의 잠재적 중요성과 생물막 생산을 결정합니다. 전신 CRP는 FACED 및 BSI와 같은 더 높은 BE 점수와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 만성 PA 감염으로 인한 전신 염증의 강도와 기간을 평가하는 종단 연구는 없습니다.

항생제 내성의 확산과 생물막 관련 감염의 유병률 증가로 박멸하기 어려운 박테리아 감염을 치료할 수 있는 새로운 수단에 대한 수요가 높아지고 있습니다. 최근 WHO는 새로운 항생제에 대한 연구가 시급히 필요한 박테리아 목록을 발표했습니다. 약물 발견 및 개발은 수억 유로가 소요될 수 있는 지루하고 길고 비용이 많이 드는 작업이며 벤치 발견에서 병상까지 10-15년이 소요됩니다. BE와 관련된 만성 PA 감염은 일반적으로 최대 3가지 항균제의 조합으로 치료됩니다. 다제 요법의 주기적인 과정에도 불구하고 이러한 질병에 대한 효과적인 치료는 최적 수준보다 낮습니다. 그렇다면 이러한 환자의 긍정적인 결과를 개선하기 위해서는 새로운 치료 옵션이 필요하다는 것이 분명합니다. 우리의 접근 방식은 시너지 개념에 초점을 맞추고 있습니다. 연구자들은 현재 사용되는 항생제의 시너지 상호작용을 체계적으로 평가하고 임상적으로 승인된 다른 항생제의 도입을 탐색하는 것을 목표로 합니다. 그들의 약리학 및 독성이 이미 잘 문서화되어 있기 때문에 잠재적인 시너지 효과가 있는 모든 항생제 조합은 표준 개발 비용의 일부와 훨씬 더 짧은 기간에 임상 시험을 진행할 수 있습니다. 이와 함께 나노캐리어 매개 전달 전략은 약물 내성 감염 치료에 유망한 접근 방식으로 제안되었습니다. 나노기술은 기관지확장증과 관련된 PA 만성 감염의 문제를 해결하기 위한 혁신적인 플랫폼을 제공할 수 있으며 치료하기 어려운 다제내성(MDR) 박테리아와 관련된 감염을 관리할 수 있는 가능성이 있습니다. 특히, 다당류(PS) 기반 나노운반체는 항균제 캡슐화에 이상적인 매개체이며 알지네이트는 점막 접착 특성으로 인해 폐 투여에 이상적인 담체입니다.