炎症性腸疾患におけるラマン分光法に基づく人工知能システム

1. 背景と理論的根拠 炎症性腸疾患 (IBD) は、潰瘍性大腸炎 (UC)、クローン病 (CD)、不定性大腸炎 (IC) に分類できる慢性炎症性疾患です。 ＵＣは、直腸の遠位から始まる慢性粘膜炎症を特徴とし、炎症を起こした粘膜と炎症を起こしていない粘膜との間の急激な境界をしばしば伴い、可変距離で近位に連続的に拡大する。 CD は、慢性肉芽腫性炎症の不連続なセグメントによって特徴付けられます。この慢性肉芽腫性炎症は、経壁的であり、結腸に加えて小腸、および上部消化管を含みます.1 IC という用語は、UC と CD の区別が難しい場合に使用されます。 UC、CD、および IC は、慢性、進行性、および身体障害を引き起こす状態です。 治療は、症状のコントロールを超えて、構造的損傷と障害を予防する最終的な目的で内視鏡的/肉眼的病変を治療することを目的とし、それによって長期的な臨床転帰を改善する必要があります。 内視鏡による寛解が現在の治療目標ですが、新しいデータは、内視鏡による寛解だけでなく、組織学的寛解を伴う深い寛解を達成することが、さらなる利益をもたらす可能性があることを示唆しています。 臨床的および生物学的活動とよく相関する一般的に使用される内視鏡重症度システムには、潰瘍性大腸炎の修正メイヨー内視鏡スコア6および潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数（UCEIS）、およびクローン病内視鏡重症度指数（CDEIS）および簡易内視鏡活動スコアが含まれます。 CDのクローン病（SES-CD）。 ただし、観察者間の変動は、これらの視覚的スコアの重大な制限のままです。 さらに、内視鏡的寛解と組織学的寛解との間に一致がない場合もあります。 長期にわたる大腸炎を有する IBD 患者は、異形成および結腸直腸癌 (CRC) を発症するリスクがあります。 複数の症例対照研究と集団ベースのコホート研究により、内視鏡によるサーベイランスにより、結腸がんのリスクが高い IBD 患者の CRC 関連生存率が改善されることが示されています。 異形成またはCRCの早期発見および切除のために、内視鏡によるサーベイランスが国際消化器学会によって広く推奨されています。 ただし、非 IBD 患者とは異なり、結腸内視鏡検査中に IBD 患者の異形成を診断することは困難な場合があります。異形成は、わずかな目に見える変化のみを示すか、周囲の炎症、瘢痕、偽ポリープのために目に見えない非有茎性病変として現れることが多いためです。 、または過形成。 高解像度白色光内視鏡検査と色素内視鏡検査は、現在の標準的な画像診断法ですが、異形成の内視鏡診断を改善し、内視鏡と組織学的寛解の一致を改善するという点で、まだ埋めなければならないギャップがあります。

ラマン分光法は、生体組織の分子組成と構造の特定の分光学的フィンガープリントを提供できる非弾性光散乱技術です。 光エネルギーが組織に入射すると、光エネルギーは吸収され、続いて散乱されます。 エネルギーの多くは弾性的に散乱されますが、少量 (<1%) は非弾性的に散乱されます。 このような非弾性散乱はラマン散乱と呼ばれ、異なる分子組成に関連する波長シフトによって測定されます。 たとえば、850 ～ 1150、1200 ～ 1500、および 1600 ～ 1750 cm-1 のスペクトル範囲は、それぞれタンパク質、核酸、および脂質に関連するシグナルに対応します。 がん組織は代謝率が高いため、非がん組織とは分子構成が異なります。 バイオフィンガープリントとしても機能する組織のラマンスペクトルを調査することにより、研究者は組織が癌性か非癌性かを識別することができます。 ラマン分光法は、ex vivo での結腸直腸組織の特徴付けと診断のために報告されています。 Molckovskyらは、in vivoでの腺腫と過形成性ポリープの鑑別診断のために内視鏡対応のラマンプローブを適用しましたが、得られた組織ラマンスペクトルはいわゆるフィンガープリント(FP)範囲(すなわち、800-1800 cm-1)に制限されていました。取得時間は長く (> 5 秒)、ルーチンの臨床内視鏡検査には実用的ではありませんでした。 FP ラマン分光法の診断効率は、本質的に非常に弱い組織ラマン信号と、内臓の圧倒的な組織自家蛍光 (AF) により、患者で損なわれる可能性があります。 結腸直腸腫瘍に加えて、ラマン分光法は、小規模な ex-vivo および in-vivo 研究で IBD との関連で研究されており、粘膜治癒と炎症の区別、および UC と CD の区別に関して有望な結果が得られています。しかし、これらの IBD は関連しています。研究は、特に効率的な生体内診断の実用性に関して、結腸直腸腫瘍の研究と同様の制限に直面しています。 最近、高波数 (HW) レジーム (2800 ～ 3600 cm-1 など) の使用に注目が集まっています。HW スペクトル範囲は、組織 AF と光ファイバー プローブの両方からのバックグラウンド干渉が少なく、より強い組織ラマン シグナルを示すためです。 . in vivo 組織ラマン測定に FP および HW ラマン技術を組み合わせることには、複数の理論的根拠があります。 (ii) FP および HW ラマン スペクトルは補完的な生体分子情報を提供し、FP/HW ラマン技術を組み合わせることで、組織の特徴付けと診断を改善できます。 ごく最近、FP ラマン スペクトル (つまり 800 ～ 1800 cm-1) と高波数 (HW) (つまり 2800 ～ 3600 cm-1) ラマンの両方を同時に測定できる、新しい第 2 世代の 785 nm 励起ラマン内視鏡が登場しました。大腸内視鏡検査中の in vivo 組織の特徴付けと診断を改善するために、リアルタイム (< 0.5 秒) でのスペクトルが開発されました。 同時 FP/HW ラマン技術は、異形成に関連する結腸直腸組織の表面下から生体分子シグネチャをプローブするためのサファイア ボール レンズと結合された 1.8 mm の内視鏡互換光ファイバー ラマン プローブと統合されています。 これは、細胞レベルで組織を調査し、分子情報を利用して大腸内視鏡検査中に in vivo リアルタイムで医師に実用的な情報を提供する SPECTRA IMDx システムを作成するために使用されています。 SPECTRA IMDx は、レーザーシステム、分光器、解析アルゴリズムを搭載したコンピューター、およびその他の付属部品で構成されています。 SPECTRA IMDx プローブは、メイン システムに接続されています。 SPECTRA IMDx プローブは、光エネルギーを最大限に伝達するように配置された光ファイバーと光学コンポーネントのアセンブリです。 使用中、レーザー システムは、SPECTRA IMDx プローブを介して遠位端に送信される 785 nm 近赤外レーザーを放出します。 レーザーが組織表面に照射されると、光エネルギーが吸収されて反射されます。 反射されたエネルギーは、SPECTRA IMDx プローブの遠位端から収集され、メイン システムに戻され、分光計を通過します。 収集された信号は、診断分類のためのクリーンなラマン信号を取得するために処理されます。

現在、この新しい技術の IBD への適用に関するデータが不足しています。 具体的には、生成されたスペクトル信号を使用して疾患の寛解をより適切に分類し、標準的な内視鏡検査と比較して組織学との一致性を高めることができるかどうか。 また、この技術を使用して、IBD 患者の異形成粘膜と非異形成粘膜を区別できるかどうかも不明です。

概要 これは、24 か月間にわたって大腸内視鏡検査を受ける IBD (CD、UC、または IC) のすべての被験者の前向き観察研究です。 ワークフローは図 2 にまとめられています。インフォームド コンセントは、調査登録前に調査官によって取得されます。 この研究への被験者の参加は、約30〜45分の結腸鏡検査手順の期間のみ続きます。 被験者は、研究のために病院をさらに訪問する必要はありません。

腸の準備と内視鏡手順 結腸内視鏡検査の前に、被験者は標準的な臨床診療に従って腸の準備を使用して結腸を洗浄する必要があります。 大腸内視鏡検査は、内視鏡医と患者の裁量で、鎮静の有無にかかわらず行われます。 補助色素内視鏡検査の有無にかかわらず、高解像度内視鏡システムを使用して実行される結腸内視鏡検査のプロセス中に、結腸粘膜の生検は、疾患活動性の状態の評価または検出された局所病変の性質を明らかにするために取得される場合があります。過形成または炎症後ポリープなどの非腫瘍性、または IBD 関連異形成または散発性結腸直腸腫瘍などの腫瘍性。 上行結腸、横行結腸、下行結腸、S状結腸、直腸の所見は別々に記録する。 病変は、スネアを使用して切除することもできます。 各領域の生検の前、または内視鏡によるポリペクトミーの前に、SPECTRA IMDx プローブを大腸内視鏡のワーキング チャネルから挿入して粘膜表面と接触させ、ラマン シグナルを収集します。 生検は、取得されたラマン信号が診断分類子の作成のための組織学のゴールド スタンダードと相関できるように取得され、ラベル付けされます。 研究要件の一部として、オーディオテープ、フィルム/ビデオ、またはその他の電子媒体に手順が配置されることはありません。 内視鏡所見は、標準の電子カルテ形式で記録されます。 内視鏡検査と組織学の結果は、患者の症例報告書に転記され、匿名化されます。

粘膜炎症の重症度 疾患活動性を内視鏡で評価するための分類システムが公開されています.31 UC および IC については、Mayo Endoscopic Subscore6 および UCEIS に基づいて疾患活動性の重症度が記述されます。 UCEIS が検証されました。

CDの場合、内視鏡的疾患の重症度の定義は粘膜炎症の重症度だけに依存するものではなく、クローン病の内視鏡重症度指数（CDEIS）やクローン病の単純内視鏡スコア（SES-CD）などのスコアリングシステムには、評価の一環として、疾患の分布および管腔狭窄の存在として。 CDEIS と SES-CD はどちらも検証済みのスコアリング システムです。 この研究では、研究の関心は粘膜炎症の評価のみにあるため、SES-CDに基づいて粘膜関与に使用される記述子が使用され、粘膜治癒は粘膜潰瘍の欠如として定義されます。

フォーカルフラットまたはポリープ状の病変 過形成または異形成が疑われる検出された表面病変の形態は、更新されたパリ分類を使用して説明されます（表3、図3）.32 固着性病変の垂直方向の高さは 2.5mm を超えていますが、軽度に隆起した病変の垂直方向の高さは 2.5mm 未満です。 掘削病変の場合、深さは 1.2mm を超えますが、わずかに凹んだ病変の場合は 1.2mm 未満です。 病変の横に縦方向に配置された生検鉗子は、有用な参照基準です (閉じた顎の直径は 2.5 mm ですが、単一の顎の直径は 1.2 mm です)。 病変の推定サイズ、色、マージンについて説明します。 内視鏡診断は文書化されます。

組織学的所見の文書化 粘膜炎症の組織学的重症度 疾患活動性の組織学的評価のための分類システムが公開されています。 UC または IC の場合、これは Nancy Histological Index を使用して評価されます。 グレード 0 および 1 は組織学的寛解を定義し、2 は軽度の活動性疾患を定義し、3 は中程度の活動性疾患を定義し、4 は重度の活動性疾患を定義します。 ナンシー指数が検証されました。

CD の場合、これは、ベルギーのルーベンにある IBD 研究グループによって以前に開発されたスコアリング システムを使用して評価されます。 この採点システムは、研究に広く使用されていますが、検証されていません。

限局性平坦またはポリープ状病変 結腸直腸の鋸歯状病変およびポリープのWHO分類と、IBD関連異形成の分類のRiddellシステムが使用されます。 IBD 関連異形成は、結腸上皮の明確な腫瘍性変化として定義されます。 このような異形成上皮は、癌のマーカーまたは前駆体であるだけでなく、それ自体が悪性であり、下にある組織への直接の浸潤に関連している可能性があることを強調する必要があります。 この定義は、ＩＢＤの非存在下での結腸の腺腫、胃腸管の残りの腫瘍性病変、および他の上皮における異形成の定義に類似している。 異形成は、1) 腺腫の腺配列に似ていることが多い慢性大腸炎の修復に起因するものを超える構造的変化、および 2) 細胞学的異常、主に細胞および核の多形性、核の濃色症、核極性の喪失、および核の著しい層化。