염증성 장질환에서 라만 분광법 기반 인공지능 시스템

1. 배경 및 근거 염증성 장 질환(IBD)은 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD) 및 불확정 대장염(IC)으로 분류될 수 있는 만성 염증성 질환입니다. UC는 직장에서 원위부에서 시작하여 다양한 거리에 대해 근위부로 연속 확장되는 만성 점막 염증을 특징으로 하며 종종 염증이 있는 점막과 염증이 없는 점막 사이에 급격한 경계가 생깁니다. CD는 벽을 넘어갈 수 있는 만성 육아종성 염증의 불연속적인 분절을 특징으로 하며 결장뿐만 아니라 소장과 상부 위장관을 포함합니다.1 IC라는 용어는 UC와 CD를 구별하기 어려울 때 사용됩니다. UC, CD 및 IC는 만성, 진행성 및 장애 상태입니다. 치료는 증상 조절을 넘어 구조적 손상 및 장애를 예방하여 장기적인 임상 결과를 개선하는 최종 목표로 내시경/거시적 병변을 치료하는 것을 목표로 해야 합니다. 내시경적 관해가 현재 치료 목표이지만 새로운 데이터는 내시경적 관해가 아닌 조직학적 관해로 깊은 관해를 달성하는 것이 추가적인 이점을 제공할 수 있음을 시사합니다. 임상 및 생물학적 활성과 관련이 있는 일반적으로 사용되는 내시경 중증도 시스템에는 수정된 Mayo Endoscopic score6 및 UC의 경우 궤양성 대장염 내시경 중증도 지수(UCEIS), 크론병 중증도 내시경 지수(CDEIS) 및 간이 내시경 활동 점수가 포함됩니다. CD에 대한 크론병(SES-CD). 그러나 관찰자 간 변동은 이러한 시각적 점수에 대한 중요한 제한 사항으로 남아 있습니다. 또한 내시경적 관해와 조직학적 관해 사이에 일치성이 부족할 수도 있습니다. 장기간 대장염을 앓고 있는 IBD 환자는 이형성증 및 결장직장암(CRC)이 발생할 위험이 있습니다. 다수의 사례 대조군 연구와 인구 기반 코호트 연구에서 내시경 감시가 대장암 위험이 증가한 IBD 환자의 CRC 관련 생존을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 내시경 감시는 이형성증 또는 CRC의 조기 발견 및 절제를 위해 국제 위장관 학회에서 널리 권장됩니다. 그러나, 비-IBD 환자와 달리, 이형성증은 미묘하게 눈에 보이는 변화만 나타내거나 주변 염증, 반흔, 가성용종으로 인해 보이지 않는 비 유경성 병변으로 자주 나타나기 때문에 대장내시경 검사 중에 IBD 환자에서 이형성증을 진단하는 것은 어려울 수 있습니다. , 또는 증식. 고화질 백색광 내시경과 색소내시경이 현재 영상의 표준 양식이지만 이형성증의 내시경 진단을 개선하고 내시경 및 조직학적 완화의 일치도를 개선하는 측면에서 여전히 다리를 놓아야 할 격차가 있습니다.

라만 분광법은 생물학적 조직의 분자 구성 및 구조에 대한 특정 분광 지문을 제공할 수 있는 비탄성 광산란 기술입니다. 빛 에너지가 조직에 입사되면 빛 에너지가 흡수된 후 산란됩니다. 대부분의 에너지는 탄력적으로 산란되지만 소량(<1%)은 비탄력적으로 산란됩니다. 이러한 비탄성 산란을 라만 산란이라고 하며 별개의 분자 구성과 관련된 파장 이동으로 측정됩니다. 예를 들어, 850 - 1150, 1200 - 1500 및 1600 - 1750cm-1의 스펙트럼 범위는 각각 단백질, 핵산 및 지질과 관련된 신호에 해당합니다. 암성 조직은 더 높은 대사율과 관련이 있으므로 비암성 조직과 분자 구성이 다릅니다. 생체 지문 역할도 하는 조직의 라만 스펙트럼을 조사함으로써 조사관은 조직이 암인지 비암인지 식별할 수 있습니다. 라만 분광법은 결장직장 조직 특성화 및 생체 외 진단에 대해 보고되었습니다. Molckovsky 등은 in vivo에서 선종과 과형성 폴립 사이의 감별 진단을 위해 내시경 호환 라만 프로브를 적용했지만 획득한 조직 라만 스펙트럼은 소위 지문(FP) 범위(즉, 800-1800cm-1)로 제한되었으며, 획득 시간이 길어(>5초) 일상적인 임상 내시경 검사에는 비실용적이었습니다. FP 라만 분광법의 진단 효율은 본질적으로 매우 약한 조직 라만 신호와 내부 장기의 압도적인 조직 자가형광(AF)으로 인해 환자에서 손상될 수 있습니다. 결장직장 신생물 외에도 라만 분광법은 점막 치유 및 염증의 차별화 측면에서 유망한 결과와 함께 소규모 생체 외 및 생체 내 연구에서 IBD와 관련하여 연구되었으며 UC와 CD를 구별합니다. 그러나 이러한 IBD 관련 연구는 특히 효율적인 생체 내 진단을 위한 실용성과 관련하여 대장 종양 연구와 유사한 한계에 직면해 있습니다. HW 스펙트럼 범위가 더 강한 조직 라만 신호를 나타내면서 조직 AF 및 광섬유 프로브 모두에서 배경 간섭이 적기 때문에 HW(high-wavenumber) 영역(예: 2800-3600 cm-1)의 사용에 대한 최근 관심이 집중되었습니다. . 생체 내 조직 라만 측정을 위해 FP 및 HW 라만 기술을 결합하는 데는 여러 가지 근거가 있습니다. (ii) FP 및 HW 라만 스펙트럼은 보완적인 생체 분자 정보를 제공하며 FP/HW 라만 기술을 결합하면 조직 특성화 및 진단을 개선할 수 있습니다. 아주 최근에는 FP 라만 스펙트럼(즉, 800-1800cm-1)과 고파수(HW)(즉, 2800-3600cm-1) 라만을 동시에 측정할 수 있는 새로운 2세대 785nm 여기 라만 내시경이 출시되었습니다. 대장 내시경 중 생체 내 조직 특성화 및 진단을 개선하기 위한 실시간(< 0.5초) 스펙트럼이 개발되었습니다. 동시 FP/HW 라만 기술은 이형성증과 관련된 결장직장 조직의 표면 아래에서 생체분자 신호를 조사하기 위해 사파이어 볼 렌즈와 결합된 1.8mm 내시경 호환 광섬유 라만 프로브와 통합됩니다. 이것은 세포 수준에서 조직을 조사하고 분자 정보를 활용하여 의사에게 대장 내시경 중에 실시간으로 실행 가능한 정보를 생체 내에서 제공하는 SPECTRA IMDx 시스템을 만드는 데 사용되었습니다. SPECTRA IMDx는 레이저 시스템, 분광계, 분석 알고리즘이 설치된 컴퓨터 및 기타 보조 부품으로 구성됩니다. SPECTRA IMDx 프로브는 메인 시스템에 연결됩니다. SPECTRA IMDx 프로브는 광 에너지의 최대 전송을 위해 배열된 광섬유 및 광학 부품의 어셈블리입니다. 사용 시 레이저 시스템은 SPECTRA IMDx 프로브를 통해 말단으로 전송되는 785nm 근적외선 레이저를 방출합니다. 레이저가 조직 표면에 조사되면 빛 에너지가 흡수되고 반사됩니다. 그런 다음 반사된 에너지는 SPECTRA IMDx 프로브의 말단부에서 수집되어 메인 시스템으로 다시 전송되고 분광계를 통과합니다. 그런 다음 수집된 신호를 처리하여 진단 분류를 위한 깨끗한 라만 신호를 얻습니다.

현재 IBD의 맥락에서 이 새로운 기술의 적용에 관한 데이터가 부족합니다. 특히, 생성된 스펙트럼 신호가 질병 완화를 더 잘 분류하는 데 사용될 수 있는지 여부, 따라서 표준 내시경 검사와 비교할 때 조직학과 더 높은 일치성을 달성할 수 있습니다. 또한 이 기술이 IBD 환자의 이형성 점막과 비이형성 점막을 구별하는 데 사용될 수 있는지 여부도 불분명합니다.

개요 이것은 24개월 동안 대장내시경 검사를 받는 모든 IBD(CD, UC 또는 IC) 환자에 대한 전향적 관찰 연구입니다. 작업 흐름은 그림 2에 요약되어 있습니다. 연구 등록 전에 조사자가 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 이 연구에 대한 피험자 참여는 약 30분 내지 45분인 대장내시경 절차 기간 동안만 지속됩니다. 피험자는 연구를 위해 추가로 병원을 방문할 필요가 없습니다.

장 준비 및 내시경 절차 대장 내시경 검사 전에 피험자는 표준 임상 실습에 따라 장 준비를 사용하여 결장을 청소해야 합니다. 대장내시경 검사는 내시경의와 환자의 재량에 따라 진정제를 사용하거나 사용하지 않고 수행합니다. 보조 색소내시경을 포함하거나 포함하지 않는 고화질 내시경 시스템을 사용하여 수행되는 대장내시경 과정에서 질병 활동 상태를 평가하거나 검출된 국소 병변의 특성을 명확히 하기 위해 대장 점막의 생검을 얻을 수 있습니다. 과형성 또는 염증후 폴립과 같은 비신생물성 또는 IBD 관련 이형성증 또는 산발성 결장직장 신생물과 같은 신생물성. 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 구불 결장 및 직장에 대한 소견은 별도로 기록됩니다. 올가미를 사용하여 병변을 절제할 수도 있습니다. 각 부위의 의도된 생검 전이나 내시경 용종 절제술 전에 SPECTRA IMDx 프로브를 대장 내시경의 작업 채널을 통해 삽입하여 점막 표면과 접촉시켜 라만 신호를 수집합니다. 그런 다음 획득한 라만 신호가 진단 분류기 생성을 위한 조직학의 황금 표준과 상관될 수 있도록 생검을 획득하고 라벨을 붙입니다. 연구 요구 사항의 일부로 오디오 테이프, 영화/비디오 또는 기타 전자 매체에 대한 절차는 제공되지 않습니다. 내시경 검사 결과는 표준 전자 의료 보고서 형식으로 기록됩니다. 내시경 및 조직학 결과는 환자 사례 보고서 양식에 전사되고 식별되지 않습니다.

점막 염증의 중증도 질병 활동의 내시경 평가를 위한 분류 시스템이 발표되었습니다.31 UC 및 IC의 경우 Mayo Endoscopic Subscore6 및 UCEIS를 기반으로 질병 활동의 심각도를 설명합니다. UCEIS가 검증되었습니다.

CD의 경우 내시경적 질병 중증도의 정의는 점막 염증의 중증도에만 의존하지 않으며 크론병 내시경 중증도 지수(CDEIS) 및 크론병 단순 내시경 점수(SES-CD)와 같은 점수 체계는 다음과 같은 다른 구성 요소를 통합합니다. 평가의 일부로 질병 분포 및 내강 협착의 존재로. CDEIS와 SES-CD는 모두 검증된 채점 시스템입니다. 본 연구에서는 연구 관심이 전적으로 점막 염증 평가에 있기 때문에 SES-CD를 기반으로 점막 침범에 사용되는 기술어를 사용하고 점막 치유는 점막 궤양이 없는 것으로 정의한다.

Focal flat or polypoid lesions 과형성이나 이형성증이 의심되는 표재성 병변의 형태는 업데이트된 파리 분류를 사용하여 설명합니다(표 3, 그림 3).32 고착성 병변은 수직 높이가 2.5mm 이상인 반면 약간 융기된 병변은 2.5mm 미만입니다. 발굴된 병변의 경우 깊이는 > 1.2mm인 반면, 약간 함몰된 병변의 경우 깊이는 1.2mm 미만입니다. 병변 옆에 종방향으로 배치된 생검 겸자는 유용한 참조 표준입니다(닫힌 턱의 직경은 2.5mm인 반면 단일 턱의 직경은 1.2mm임). 병변의 예상 크기, 색상 및 경계에 대해 설명합니다. 내시경 진단이 문서화됩니다.

조직학적 발견의 문서화 점막 염증의 조직학적 중증도 질병 활동의 조직학적 평가를 위한 분류 시스템이 발표되었습니다. UC 또는 IC의 경우 Nancy Histological Index를 사용하여 평가합니다. 0등급과 1등급은 조직학적 관해를 정의하고, 2등급은 경미한 활성 질환을 정의하고, 3등급은 중등도 활성 질환을 정의하고, 4등급은 심각한 활동성 질환을 정의합니다. Nancy 지수가 검증되었습니다.

CD의 경우 벨기에 루벤에 있는 IBD 연구 그룹이 이전에 개발한 점수 체계를 사용하여 평가합니다. 이 채점 시스템은 연구에 널리 사용되지만 검증되지 않았습니다.

국소 편평 또는 폴립양 병변 결장직장 톱니 모양 병변 및 용종에 대한 WHO 분류 및 IBD 관련 이형성증 분류에 대한 Riddell 시스템이 사용됩니다. IBD 관련 이형성증은 결장 상피의 명백한 신생물성 변화로 정의됩니다. 그러한 이형성 상피는 암종의 표지자 또는 전구체일 수 있을 뿐만 아니라 그 자체로 악성일 수 있고 하부 조직으로의 직접적인 침윤과 관련될 수 있음을 강조해야 합니다. 이 정의는 IBD가 없는 결장의 선종, 나머지 위장관의 신생물성 병변 및 기타 상피에서의 이형성증의 정의와 유사합니다. 이형성증은 1) 종종 선종의 선 배열과 유사한 만성 대장염의 복구 결과를 초과하는 구조적 변화, 및 2) 세포학적 이상, 주로 세포 및 핵 다형성, 핵 과색소증, 핵 극성의 손실 및 핵의 현저한 계층화.