Kunstig intelligenssystem basert på Raman-spektroskopi ved inflammatorisk tarmsykdom

1. BAKGRUNN OG RASIONAL Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) er kroniske inflammatoriske lidelser som kan kategoriseres som ulcerøs kolitt (UC), Crohns sykdom (CD) og ubestemt kolitt (IC). UC er karakterisert ved kronisk slimhinnebetennelse som starter distalt i endetarmen, med kontinuerlig ekstensjon proksimalt over en variabel avstand, ofte med en brå avgrensning mellom betent og ikke-betent slimhinne. CD er preget av diskontinuerlige segmenter av kronisk granulomatøs betennelse som kan være transmural, og involvere tynntarmen i tillegg til tykktarmen, samt den øvre mage-tarmkanalen.1 Begrepet IC brukes når det er vanskelig å skille mellom UC og CD. UC, CD og IC er kroniske, progressive og invalidiserende tilstander. Behandlingen må gå utover symptomkontroll og ta sikte på å behandle endoskopiske/makroskopiske lesjoner med det endelige målet å forhindre strukturell skade og funksjonshemming, og dermed forbedre langsiktige kliniske resultater. Selv om endoskopisk remisjon er det nåværende behandlingsmålet, tyder nye data på at å oppnå dyp remisjon med histologisk remisjon, snarere enn bare endoskopisk remisjon, kan gi ytterligere fordeler. Vanlige brukte endoskopiske alvorlighetsgradssystemer som korrelerte godt med klinisk og biologisk aktivitet inkluderer den modifiserte Mayo Endoscopic score6 og Ulcerative Colitis Endoscopic Severity Index (UCEIS) for UC og Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) og Simplified Endoscopic Activity Score for Crohns sykdom (SES-CD) for CD. Imidlertid er variasjon mellom observatører fortsatt en betydelig begrensning for disse visuelle skårene. I tillegg kan det også være mangel på samsvar mellom endoskopisk og histologisk remisjon. IBD-pasienter med langvarig kolitt er i fare for å utvikle dysplasi og tykktarmskreft (CRC). Flere kasuskontrollstudier og populasjonsbaserte kohortstudier har vist at endoskopisk overvåking forbedrer CRC-relatert overlevelse hos IBD-pasienter med økt risiko for tykktarmskreft. Endoskopisk overvåking er mye anbefalt av internasjonale gastrointestinale samfunn for tidlig påvisning og reseksjon av dysplasi eller CRC. Men i motsetning til ikke-IBD-pasienter, kan det være utfordrende å diagnostisere dysplasi hos IBD-pasienter under koloskopi, ettersom dysplasi ofte manifesterer seg som ikke-pedunkulerte lesjoner som viser seg med bare subtile synlige forandringer eller til og med er usynlige på grunn av omkringliggende betennelse, arrdannelse, pseudopolypper. eller hyperplasi. Selv om endoskopi og kromoendoskopi med høy definisjon av hvitt lys er den gjeldende standardmetoden for avbildning, er det fortsatt et gap som må bygges bro, når det gjelder å forbedre endoskopisk diagnose av dysplasi og forbedre samsvaret mellom endoskopisk og histologisk remisjon.

Raman-spektroskopi er en uelastisk lysspredningsteknikk som er i stand til å gi spesifikke spektroskopiske fingeravtrykk av molekylære sammensetninger og strukturer av biologisk vev. Når lysenergi faller inn på et vev, absorberes lysenergien og spres deretter. Mye av energien spres elastisk, men en liten mengde (<1%) spres uelastisk. Slik uelastisk spredning kalles Raman-spredning og måles ved bølgelengdeforskyvninger som er assosiert med distinkte molekylære sammensetninger. For eksempel tilsvarer spektralområder på 850 - 1150, 1200 - 1500 og 1600 - 1750 cm-1 signaler relatert til henholdsvis proteiner, nukleinsyrer og lipider. Kreftvev er assosiert med høyere metabolsk hastighet og dermed forskjellig molekylær sammensetning fra ikke-kreftvev. Ved å undersøke vevets Raman-spektra, som også fungerer som et bio-fingeravtrykk, kan etterforskerne identifisere om vevet er kreft eller ikke. Ramanspektroskopi er rapportert for karakterisering av kolorektalvev og diagnose ex vivo. Molckovsky et al brukte en endoskopkompatibel Raman-sonde for differensialdiagnose mellom adenom og hyperplastisk polypp in vivo, men vevs-ramanspektra ervervet var begrenset til det såkalte fingeravtrykk (FP)-området (dvs. 800-1800 cm-1), og innsamlingstiden var lang (>5 s) som var upraktisk for rutinemessige kliniske endoskopiske undersøkelser. Den diagnostiske effektiviteten til FP Raman-spektroskopi kan bli kompromittert hos pasienter på grunn av i seg selv veldig svake Raman-vevssignaler og overveldende vevsautofluorescens (AF) i de indre organene. I tillegg til kolorektal neoplasi, har Raman-spektroskopi blitt studert i sammenheng med IBD i småskala ex-vivo og in-vivo-studier, med lovende resultater når det gjelder differensiering av slimhinneheling og betennelse, og skiller UC fra CD. studier møter lignende begrensninger som studiene i kolorektal neoplasi, spesielt med hensyn til praktiske funksjoner for effektiv in vivo diagnose. Nylig oppmerksomhet har blitt rettet mot bruk av høybølgetall (HW) regime (f.eks. 2800-3600 cm-1), ettersom HW-spektralområdet viser sterkere Raman-signaler fra vev samtidig som det har mindre bakgrunnsinterferens fra både vev-AF og fiberoptiske sonder . Det er flere begrunnelser for å kombinere FP- og HW Raman-teknikkene for Raman-målinger av vev in vivo: (i) For vev som kan utvise intens AF som overvelder vevs-FP Raman-signalene, kan HW-området fortsatt inneholde intense Raman-topp i vev for vevsdiagnose; (ii) FP- og HW Raman-spektrene tilbyr komplementær biomolekylær informasjon, og å kombinere FP/HW Raman-teknikk kan forbedre vevskarakterisering og diagnose. Svært nylig, et nytt andregenerasjons Raman-endoskop på 785 nm som samtidig kan måle både FP Raman-spektra (dvs. 800-1800 cm-1) og høybølgetall (HW) (dvs. 2800-3600 cm-1) Raman spektre i sanntid (< 0,5 s) for å forbedre in vivo vevskarakterisering og diagnose under koloskopi ble utviklet. Den samtidige FP/HW Raman-teknikken er integrert med en 1,8 mm endoskop-kompatibel fiberoptisk Raman-sonde kombinert med en safirkulelinse for å undersøke biomolekylære signaturer fra undergrunnen av kolorektalvev assosiert med dysplasi. Dette har blitt brukt til å lage SPECTRA IMDx-systemet som avhører vev på cellulært nivå og bruker molekylær informasjon for å gi leger handlingsvennlig informasjon in vivo sanntid under koloskopi. SPECTRA IMDx består av et lasersystem, et spektrometer, en datamaskin med en analysealgoritme installert og andre tilleggsdeler. SPECTRA IMDx-sonden er koblet til hovedsystemet. SPECTRA IMDx-sonden er en sammenstilling av optiske fibre og optiske komponenter arrangert for maksimal overføring av lysenergi. Når det er i bruk, vil lasersystemet sende ut en 785nm nær infrarød laser som sendes gjennom SPECTRA IMDx-sonden til den distale enden. Når laseren avhøres på en vevsoverflate, absorberes og reflekteres lysenergien. Den reflekterte energien samles deretter opp fra den distale enden av SPECTRA IMDx-sonden, sendes tilbake til hovedsystemet og føres gjennom spektrometeret. Det innsamlede signalet blir deretter behandlet for å oppnå det rene Raman-signalet for diagnostisk klassifisering.

Det er for tiden mangel på data om bruken av denne nye teknologien i sammenheng med IBD. Spesielt om de genererte spektrale signalene kan brukes til å bedre klassifisere sykdomsremisjon, og dermed oppnå høyere samsvar med histologi sammenlignet med standard endoskopi. Det er også uklart om denne teknologien kan brukes til å skille dysplastisk slimhinne fra ikke-dysplastisk slimhinne hos IBD-pasienter.

Oversikt Dette er en prospektiv observasjonsstudie av alle personer med IBD (CD, UC eller IC) som gjennomgår koloskopi over en 24-måneders periode. Arbeidsflyten er oppsummert i figur 2. Informert samtykke vil bli tatt av utrederen før studieopptak. Deltakelse i denne studien vil vare bare varigheten av koloskopi-prosedyren som er ca. 30 til 45 minutter. Forsøkspersonene vil ikke være pålagt å foreta et ekstra besøk til sykehuset for studien.

Tarmforberedelse og endoskopisk prosedyre Før koloskopi må forsøkspersonene rense tykktarmen ved å bruke tarmforberedelser i henhold til standard klinisk praksis. Koloskopi utføres med eller uten sedasjon etter endoskopistens og pasientens skjønn. Under prosessen med koloskopi, som utføres ved hjelp av høydefinisjonsendoskopisystem med eller uten tilleggskromoendoskopi, kan biopsier av tykktarmsslimhinnen tas enten for å vurdere tilstanden til sykdomsaktiviteten eller for å klargjøre arten av en påvist fokal lesjon, som kan være ikke-neoplastiske som hyperplastiske eller post-inflammatoriske polypper, eller neoplastiske, slik som IBD-assosiert dysplasi eller sporadisk kolorektal neoplasi. Funnene for colon ascendens, transversal colon, descendens colon, sigmoid colon og rektum vil bli registrert separat. Lesjoner kan også fjernes ved hjelp av en snare. Før enten de tiltenkte biopsiene av hver region, eller før endoskopisk polypektomi, vil SPECTRA IMDx-sonden settes inn gjennom arbeidskanalen til koloskopet for å komme i kontakt med slimhinneoverflaten for å samle Raman-signalene. Biopsier blir deretter innhentet og merket slik at de ervervede Raman-signalene kan korreleres med histologiens gullstandard for å lage diagnostiske klassifikatorer. Ingen prosedyrer vil bli plassert på lydbånd, film/video eller annet elektronisk medium som en del av studiekravet. Endoskopifunn vil bli registrert i standard elektronisk medisinsk rapportformat. Endoskopi- og histologiresultater vil bli transkribert til pasientsaksrapportskjema og avidentifisert.

Alvorlighetsgrad av slimhinnebetennelse Klassifikasjonssystemer for endoskopisk vurdering av sykdomsaktivitet er publisert.31 For UC og IC vil alvorlighetsgraden av sykdomsaktiviteten bli beskrevet basert på Mayo Endoscopic Subscore6 og UCEIS. UCEIS er validert.

For CD er definisjonen av alvorlighetsgraden av endoskopisk sykdom ikke bare avhengig av alvorlighetsgraden av slimhinnebetennelse, og skåringssystemer som Crohns sykdom Endoscopic Index of Severity (CDEIS) og Simple Endoscopic Score for Crohns sykdom (SES-CD) inneholder andre komponenter som f.eks. som sykdomsfordeling og tilstedeværelse av luminal innsnevring som en del av vurderingen. Både CDEIS og SES-CD er validerte poengsystemer. For denne studien, da forskningsinteressen utelukkende er på vurdering av slimhinnebetennelse, vil deskriptorene som brukes for slimhinneinvolvering bli brukt, basert på SES-CD, og ​​slimhinnetilheling vil bli definert som fravær av slimhinnesår.

Fokale flate eller polypoide lesjoner Morfologien til påviste overfladiske lesjoner som er mistenkelige for enten hyperplasi eller dysplasi vil bli beskrevet ved hjelp av den oppdaterte Paris-klassifiseringen (tabell 3, figur 3).32 En fastsittende lesjon har en vertikal høyde på >2,5 mm, mens den for lett forhøyet lesjon er < 2,5 mm. For en utgravd lesjon er dybden > 1,2 mm, mens den er mindre enn 1,2 mm for lett deprimert lesjon. Biopsitang plassert langsgående ved siden av lesjonen er en nyttig referansestandard (diameteren med lukkede kjever er 2,5 mm, mens diameteren på en enkelt kjeve er 1,2 mm). Estimert størrelse, farge og marginer av lesjonen med vil bli beskrevet. Den endoskopiske diagnosen vil bli dokumentert.

Dokumentasjon av histologisk funn Histologisk alvorlighetsgrad av slimhinnebetennelse Klassifikasjonssystemer for histologisk vurdering av sykdomsaktivitet er publisert. For UC eller IC vil dette bli vurdert ved hjelp av Nancy Histological Index. Grad 0 og 1 definerer histologisk remisjon, 2 definerer mild aktiv sykdom, 3 definerer moderat aktiv sykdom og 4 definerer alvorlig aktiv sykdom. Nancy-indeksen er validert.

For CD vil dette bli vurdert ved hjelp av et skåringssystem som tidligere er utviklet av IBD-forskningsgruppen i Leuven, Belgia. Dette poengsystemet har ikke blitt validert selv om det er mye brukt til forskning.

Fokale flate eller polypoide lesjoner WHO-klassifiseringen for kolorektale taggete lesjoner og polypper og Riddell-systemet for klassifisering av IBD-assosiert dysplasi vil bli brukt. IBD-assosiert dysplasi er definert som en utvetydig neoplastisk endring av tykktarmsepitelet. Det bør understrekes at slikt dysplastisk epitel ikke bare kan være en markør eller forløper for karsinom, men kan i seg selv være ondartet og assosiert med direkte invasjon i det underliggende vevet. Denne definisjonen er analog med definisjonen av dysplasi i adenomer i tykktarmen i fravær av IBD, i neoplastiske lesjoner i resten av mage-tarmkanalen og i andre epitel. Dysplasi identifiseres på grunnlag av en kombinasjon av mikroskopiske trekk, inkludert 1) arkitektonisk endring som overstiger det som følge av reparasjon ved kronisk kolitt, som ofte ligner kjertelarrangementet av adenomer, og 2) cytologiske abnormiteter, hovedsakelig cellulær og nukleær pleomorfisme, kjernehyperkromatisme, tap av nukleær polaritet, og markert lagdeling av kjerner.