System sztucznej inteligencji oparty na spektroskopii ramanowskiej w nieswoistym zapaleniu jelit

1. TŁO I UZASADNIENIE Choroby zapalne jelit (IBD) to przewlekłe choroby zapalne, które można sklasyfikować jako wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) i nieokreślone zapalenie jelita grubego (IC). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego charakteryzuje się przewlekłym zapaleniem błony śluzowej zaczynającym się dystalnie od odbytnicy, z ciągłym rozszerzaniem się proksymalnie na różną odległość, często z ostrym rozgraniczeniem między błoną śluzową objętą stanem zapalnym a błoną niezapalną. CD charakteryzuje się nieciągłymi segmentami przewlekłego zapalenia ziarniniakowego, które może być przezścienne i obejmować jelito cienkie oprócz okrężnicy, jak również górny odcinek przewodu pokarmowego.1 Termin IC jest używany, gdy trudno jest odróżnić UC od CD. UC, CD i IC są stanami przewlekłymi, postępującymi i powodującymi niepełnosprawność. Leczenie musi wykraczać poza kontrolę objawów i mieć na celu leczenie zmian endoskopowych/makroskopowych, a ostatecznym celem jest zapobieganie uszkodzeniom strukturalnym i niepełnosprawności, a tym samym poprawa długoterminowych wyników klinicznych. Chociaż remisja endoskopowa jest obecnym celem leczenia, pojawiające się dane sugerują, że osiągnięcie głębokiej remisji z remisją histologiczną, a nie tylko remisja endoskopowa, może przynieść dodatkowe korzyści. Powszechnie stosowane endoskopowe systemy ciężkości, które dobrze korelowały z aktywnością kliniczną i biologiczną, obejmują zmodyfikowaną skalę endoskopową Mayo6 i endoskopowy wskaźnik nasilenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UCEIS) dla UC i endoskopowy wskaźnik ciężkości choroby Leśniowskiego-Crohna (CDEIS) oraz uproszczoną ocenę aktywności endoskopowej dla Choroba Leśniowskiego-Crohna (SES-CD) dla CD. Jednak zmienność między obserwatorami pozostaje znaczącym ograniczeniem dla tych wyników wizualnych. Ponadto może występować brak zgodności między remisją endoskopową i histologiczną. Pacjenci z IBD z długotrwałym zapaleniem jelita grubego są narażeni na ryzyko rozwoju dysplazji i raka jelita grubego (CRC). Liczne badania kliniczno-kontrolne i populacyjne badania kohortowe wykazały, że obserwacja endoskopowa poprawia przeżycie związane z CRC u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelita grubego, u których występuje zwiększone ryzyko raka okrężnicy. Nadzór endoskopowy jest szeroko zalecany przez międzynarodowe towarzystwa żołądkowo-jelitowe w celu wczesnego wykrywania i resekcji dysplazji lub CRC. Jednak w przeciwieństwie do pacjentów bez IBD, rozpoznanie dysplazji u pacjentów z IBD podczas kolonoskopii może być trudne, ponieważ dysplazja często objawia się jako nieuszypułowane zmiany, które przedstawiają jedynie subtelne widoczne zmiany lub są nawet niewidoczne z powodu otaczającego stanu zapalnego, bliznowacenia, rzekomych polipów lub hiperplazja. Chociaż endoskopia światła białego o wysokiej rozdzielczości i chromoendoskopia są obecnie standardowymi metodami obrazowania, nadal istnieje luka do wypełnienia, jeśli chodzi o poprawę endoskopowej diagnostyki dysplazji i poprawę zgodności remisji endoskopowej i histologicznej.

Spektroskopia ramanowska jest techniką nieelastycznego rozpraszania światła, która jest w stanie dostarczyć specyficzne spektroskopowe odciski palców składu molekularnego i struktur tkanek biologicznych. Kiedy energia świetlna pada na tkankę, energia świetlna jest absorbowana, a następnie rozpraszana. Duża część energii jest rozpraszana elastycznie, ale niewielka ilość (<1%) jest rozpraszana nieelastycznie. Takie nieelastyczne rozpraszanie nazywane jest rozpraszaniem ramanowskim i jest mierzone za pomocą przesunięć długości fali, które są związane z różnymi składami cząsteczkowymi. Na przykład zakresy widmowe 850 - 1150, 1200 - 1500 i 1600 - 1750 cm-1 odpowiadają sygnałom związanym odpowiednio z białkami, kwasami nukleinowymi i lipidami. Tkanka nowotworowa wiąże się z wyższym tempem metabolizmu, a tym samym innym składem molekularnym niż tkanka nienowotworowa. Badając widma ramanowskie tkanki, które służą również jako bioodcisk palca, badacze mogą określić, czy tkanka jest rakowa, czy nie. Opisano spektroskopię Ramana do charakteryzowania i diagnozowania tkanki jelita grubego ex vivo. Molckovsky i wsp. zastosowali kompatybilną z endoskopem sondę Ramana do diagnostyki różnicowej między gruczolakiem a hiperplastycznym polipem in vivo, ale uzyskane widma ramanowskie tkanek były ograniczone do tak zwanego zakresu linii papilarnych (FP) (tj. 800-1800 cm-1), oraz czas akwizycji był długi (>5 s), co było niepraktyczne w przypadku rutynowych klinicznych badań endoskopowych. Skuteczność diagnostyczna spektroskopii FP Ramana może być zagrożona u pacjentów ze względu na z natury bardzo słabe sygnały Ramana tkankowego i przytłaczającą autofluorescencję tkankową (AF) narządów wewnętrznych. Oprócz nowotworu jelita grubego, spektroskopię Ramana badano w kontekście IBD w badaniach ex vivo i in vivo na małą skalę, z obiecującymi wynikami w zakresie różnicowania gojenia się błony śluzowej i stanu zapalnego oraz różnicowania UC od CD. Jednak te związane z IBD badania napotykają podobne ograniczenia jak badania nad nowotworem jelita grubego, zwłaszcza w odniesieniu do praktyczności skutecznej diagnostyki in vivo. Ostatnio zwrócono uwagę na stosowanie reżimu o wysokiej liczbie falowej (HW) (np. 2800-3600 cm-1), ponieważ zakres widmowy HW wykazuje silniejsze sygnały ramanowskie w tkankach, a jednocześnie ma mniejsze zakłócenia tła zarówno z AF tkankowego, jak i sond światłowodowych . Istnieje wiele uzasadnień dla łączenia technik ramanowskich FP i HW do pomiarów ramanowskich tkanek in vivo: (i) w przypadku tkanek, które mogą wykazywać intensywne AF przytłaczające sygnały ramanowskie FP tkanki, zakres HW może nadal zawierać intensywne tkankowe piki ramanowskie do diagnozy tkanek; (ii) Widma ramanowskie FP i HW dostarczają uzupełniających się informacji biomolekularnych, a połączenie techniki ramanowskiej FP/HW może poprawić charakterystykę i diagnostykę tkanek. Całkiem niedawno pojawił się nowatorski endoskop Ramana drugiej generacji ze wzbudzeniem 785 nm, który może jednocześnie mierzyć zarówno widma ramanowskie FP (tj. 800-1800 cm-1), jak i widma o wysokiej liczbie falowej (HW) (tj. opracowano widma w czasie rzeczywistym (< 0,5 s) w celu poprawy charakterystyki tkanek in vivo i diagnostyki podczas kolonoskopii. Jednoczesna technika FP/HW Ramana jest zintegrowana z 1,8-milimetrową, kompatybilną z endoskopem, światłowodową sondą Ramana połączoną z szafirową soczewką kulkową do sondowania sygnatur biomolekularnych z podpowierzchniowej tkanki jelita grubego związanej z dysplazją. Zostało to wykorzystane do stworzenia systemu SPECTRA IMDx, który bada tkankę na poziomie komórkowym i wykorzystuje informacje molekularne, aby zapewnić lekarzom przydatne informacje in vivo w czasie rzeczywistym podczas kolonoskopii. SPECTRA IMDx składa się z systemu laserowego, spektrometru, komputera z zainstalowanym algorytmem analizy oraz innych części pomocniczych. Sonda SPECTRA IMDx jest podłączona do systemu głównego. Sonda SPECTRA IMDx to zespół światłowodów i elementów optycznych ułożonych w celu uzyskania maksymalnej transmisji energii świetlnej. Podczas użytkowania system laserowy będzie emitował laser bliskiej podczerwieni o długości fali 785 nm, który będzie transmitowany przez sondę SPECTRA IMDx do dystalnego końca. Kiedy laser jest badany na powierzchni tkanki, energia światła jest absorbowana i odbijana. Odbita energia jest następnie zbierana z dystalnego końca sondy SPECTRA IMDx, przesyłana z powrotem do głównego systemu i przepuszczana przez spektrometr. Zebrany sygnał jest następnie przetwarzany w celu uzyskania czystego sygnału ramanowskiego do klasyfikacji diagnostycznej.

Obecnie brakuje danych dotyczących zastosowania tej nowej technologii w kontekście NZJ. W szczególności, czy generowane sygnały spektralne można wykorzystać do lepszej klasyfikacji remisji choroby, a tym samym do uzyskania większej zgodności z histologią w porównaniu ze standardową endoskopią. Nie jest również jasne, czy ta technologia może być stosowana do różnicowania błony śluzowej dysplastycznej od błony niedysplastycznej u pacjentów z IBD.

Przegląd Jest to prospektywne badanie obserwacyjne wszystkich pacjentów z IBD (CD, UC lub IC) poddawanych kolonoskopii w okresie 24 miesięcy. Przebieg pracy podsumowano na rycinie 2. Świadoma zgoda zostanie podjęta przez badacza przed włączeniem do badania. Udział badanych w tym badaniu będzie trwał tylko przez czas trwania zabiegu kolonoskopii, który wynosi około 30 do 45 minut. Pacjenci nie będą musieli składać dodatkowych wizyt w szpitalu w celu przeprowadzenia badania.

Przygotowanie jelita i procedura endoskopowa Przed kolonoskopią pacjenci muszą oczyścić okrężnicę za pomocą przygotowania jelita zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Kolonoskopię wykonuje się z sedacją lub bez, według uznania endoskopisty i pacjenta. W trakcie kolonoskopii, którą wykonuje się systemem endoskopii wysokiej rozdzielczości z lub bez chromoendoskopii, można pobrać wycinki błony śluzowej okrężnicy w celu oceny stanu aktywności choroby lub wyjaśnienia charakteru wykrytej zmiany ogniskowej, która może być nienowotworowe, takie jak polipy hiperplastyczne lub pozapalne, lub nowotworowe, takie jak dysplazja związana z IBD lub sporadyczne nowotwory jelita grubego. Wyniki dla okrężnicy wstępującej, okrężnicy poprzecznej, okrężnicy zstępującej, okrężnicy esowatej i odbytnicy będą rejestrowane oddzielnie. Zmiany można również usunąć za pomocą sidła. Przed zamierzoną biopsją każdego regionu lub przed polipektomią endoskopową sonda SPECTRA IMDx zostanie wprowadzona przez kanał roboczy kolonoskopu w celu zetknięcia się z powierzchnią błony śluzowej w celu zebrania sygnałów ramanowskich. Następnie uzyskuje się biopsje i znakuje je w taki sposób, że uzyskane sygnały ramanowskie można skorelować ze złotym standardem histologii do tworzenia klasyfikatorów diagnostycznych. Żadne procedury nie będą umieszczane na taśmie audio, filmie / wideo lub innym nośniku elektronicznym w ramach wymogu badania. Wyniki endoskopii zostaną zapisane w standardowym formacie elektronicznego raportu medycznego. Wyniki endoskopii i histologii zostaną przepisane do formularza opisu przypadku pacjenta i pozbawione elementów umożliwiających identyfikację.

Nasilenie zapalenia błony śluzowej Opublikowano systemy klasyfikacji endoskopowej oceny aktywności choroby.31 W przypadku UC i IC ciężkość aktywności choroby zostanie opisana na podstawie Mayo Endoscopic Subscore6 i UCEIS. UCEIS został zatwierdzony.

W przypadku CD definicja ciężkości choroby endoskopowej nie opiera się wyłącznie na ciężkości zapalenia błony śluzowej, a systemy punktacji, takie jak endoskopowy wskaźnik ciężkości choroby Crohna (CDEIS) i prosta endoskopowa ocena choroby Leśniowskiego-Crohna (SES-CD), obejmują inne elementy, takie jak jako rozmieszczenie choroby i obecność zwężenia światła jako część oceny. Zarówno CDEIS, jak i SES-CD są zatwierdzonymi systemami punktacji. W tym badaniu, ponieważ przedmiotem zainteresowania badawczego jest wyłącznie ocena zapalenia błony śluzowej, deskryptory użyte do zajęcia błony śluzowej zostaną użyte w oparciu o SES-CD, a gojenie błony śluzowej zostanie zdefiniowane jako brak owrzodzenia błony śluzowej.

Ogniskowe zmiany płaskie lub polipowate Morfologia wykrytych powierzchownych zmian podejrzanych o hiperplazję lub dysplazję zostanie opisana przy użyciu zaktualizowanej klasyfikacji paryskiej (tabela 3, ryc. 3).32 Wysokość zmiany siedzącej w pionie wynosi >2,5 mm, podczas gdy zmiana lekko wzniesiona wynosi <2,5 mm. W przypadku zmiany wykopanej głębokość wynosi > 1,2 mm, natomiast w przypadku zmiany lekko zagłębionej jest mniejsza niż 1,2 mm. Pomocnym wzorcem odniesienia są kleszcze biopsyjne umieszczone wzdłużnie obok zmiany (średnica przy zamkniętych szczękach to 2,5 mm, natomiast średnica pojedynczej szczęki to 1,2 mm). Opisany zostanie szacowany rozmiar, kolor i marginesy zmiany. Diagnoza endoskopowa zostanie udokumentowana.

Dokumentacja wyników badania histologicznego Histologiczne nasilenie zapalenia błony śluzowej Opublikowano systemy klasyfikacji histologicznej oceny aktywności choroby. W przypadku UC lub IC zostanie to ocenione przy użyciu wskaźnika histologicznego Nancy. Stopień 0 i 1 określa remisję histologiczną, 2 określa łagodnie aktywną chorobę, 3 określa umiarkowanie aktywną chorobę, a 4 definiuje ciężką aktywną chorobę. Zwalidowano indeks Nancy.

W przypadku CD zostanie to ocenione przy użyciu systemu punktacji opracowanego wcześniej przez grupę badawczą IBD w Leuven w Belgii. Ten system punktacji nie został zweryfikowany, chociaż jest szeroko stosowany w badaniach.

Ogniskowe zmiany płaskie lub polipowate Zastosowana zostanie klasyfikacja WHO dla ząbkowanych zmian i polipów jelita grubego oraz system Riddella dla klasyfikacji dysplazji związanej z IBD. Dysplazja związana z nieswoistym zapaleniem jelit jest definiowana jako jednoznaczna zmiana nowotworowa nabłonka okrężnicy. Należy podkreślić, że taki nabłonek dysplastyczny nie tylko może być markerem lub prekursorem raka, ale sam może być złośliwy i wiązać się z bezpośrednią inwazją do leżącej poniżej tkanki. Definicja ta jest analogiczna do definicji dysplazji w gruczolakach jelita grubego bez IBD, w zmianach nowotworowych pozostałej części przewodu pokarmowego oraz w innych nabłonkach. Dysplazję rozpoznaje się na podstawie kombinacji cech mikroskopowych, w tym 1) zmian architektonicznych wykraczających poza zmiany wynikające z naprawy w przewlekłym zapaleniu jelita grubego, często przypominających układ gruczołowy gruczolaków, oraz 2) nieprawidłowości cytologiczne, głównie pleomorfizm komórkowy i jądrowy, hiperchromatyzm jądrowy, utrata biegunowości jądrowej i wyraźne rozwarstwienie jąder.