BCLC分類におけるC期肝細胞癌に対するアパチニブおよびカムレリズマブ対アパチニブおよびカムレリズマブと組み合わせた肝動注の試験 (TRIPLET-III)
オキサリプラチン、5-フルオロウラシルおよびロイコボリン（mFOLFOX7）とアパチニブおよびカムレリズマブを併用した肝動注化学療法（HAIC）の有効性と安全性を評価する無作為化対照非盲検多施設共同第 III 相臨床試験BCLC分類における段階的肝細胞癌。
この研究は、BCLC分類のC期肝細胞癌に対するアパチニブとカムレリズマブを組み合わせた肝動注化学療法（治療群）とアパチニブとカムレリズマブ（対照群）の有効性と安全性を評価するために設計されました。
主要評価項目は、BCLC 分類における C 期肝細胞がんの治療群と対照群の無増悪生存期間 (PFS) を評価することです。
二次アウトカム指標には、治療の全生存期間（OS）、進行時間（TTP）、反応時間（TTR）、反応期間（DOR）、客観的反応率（ORR）、および疾患制御率（DCR）が含まれます。 BCLC分類におけるC期肝細胞癌の群および対照群。
さらに、この研究は、BCLC分類におけるC期肝細胞癌の治療群と対照群の安全性と忍容性を評価することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
原発性肝がんは、世界でよくみられる消化器系の悪性腫瘍です。 毎年、約 854,000 の新規発生率と 810,000 の死亡率があります。 中国では肝臓がんの発生率が高く、毎年約 466,000 人が新たに発症し、422,000 人が死亡しています。 肝細胞癌 (HCC) は、病理学的タイプの原発性肝癌の約 90% を占めています。 ほとんどの患者は、診断時に進行期または遠隔転移に達しており、自然な生存期間の中央値はわずか 3 ～ 4 か月です。 そのため、多くの国際的なガイドラインでは、進行した HCC の患者には全身療法のみが推奨されています。
mFOLFOX7 の肝動注化学療法 (HAIC)、抗血管新生標的薬、およびプログラム死分子 1 (PD-1) 免疫学的チェックポイントに対する抗体免疫療法は、進行肝細胞癌の効果的な治療オプションです。 多くの臨床研究は、上記の 3 つの治療オプションの 2-2 の組み合わせが、抗腫瘍の全体的な応答率、生存率を改善し、進行した HCC 患者の臨床的完全寛解を達成することさえできることを示しています。
Shi Ming らは、JAMA Oncology において、HAIC と全身標的療法の併用は、全身標的療法単独療法と比較して生存転帰が良好であることを報告しました [OS 13.37 対 7.13 か月、PFS 7.03 対 2.6 か月]。 併用療法の毒性は、ソラフェニブ単剤療法よりもわずかに高いですが、これらの副作用は許容できます。
さらに、進行肝がん、胃がん、または胃食道接合部がんの治療におけるカムレリズマブとアパチニブの併用に関する第 Ib 相試験では、16 人の HCC 患者で ORR が 50.0%、DCR が 93.8% であることが示されました。 アパチニブの用量が 250 mg の場合、PFS の中央値は 7.2 か月でした。 カムレリズマブと低用量のアパチニブを併用すると、副作用の発生率を効果的に低下させることができ、患者の 10% 以上が治療関連の副作用 (すべてのレベル) を有し、死亡に至る治療関連の副作用はありません。 したがって、低用量の抗血管新生薬は、一方では腫瘍の血管新生を阻害し、血管の正常化を誘導することで免疫抑制を軽減し、エフェクター免疫細胞の浸潤を高め、抗腫瘍免疫を高めることができます。
要約すると、C ステージの肝細胞癌の患者にとって、HAIC、抗血管新生標的療法、および抗 PD-1 免疫療法は重要な位置を占めており、いずれか 2 つの治療法を組み合わせることで相乗効果がもたらされます。 では、これら3つの治療法を組み合わせることで、進行肝細胞がんの転帰をさらに改善できるのでしょうか? 私たちのチームが実施した第 II 相試験では、肝動注化学療法、標的薬（アパチニブ）、および抗 PD-1 免疫療法（カムレリズマブ）の組み合わせが、BCLC ステージ C の HCC に対して有望な臨床的利益と許容可能な安全性を示したことが明らかになりました。確認された ORR は、RECIST 1.1 あたり 61.54% でした。 ただし、HAIC とアパチニブおよびカムレリズマブを併用した場合の有効性と安全性を証明する前向きランダム化研究はありません。 そのため、この研究は、BCLC 分類の C 期肝細胞癌の患者により効果的で毒性耐性のある治療を提供するために、アパチニブとカムレリズマブを組み合わせた肝動注化学療法の有効性と安全性を評価するように設計されました。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Meng-xuan Zuo, Dr.
- 電話番号：18924266069 18924266069
- メール：zuomx@sysucc.org.cn
研究場所
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510060
- 募集
- Sun Yat-sen University Cancer Center
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Guangzhou、Guangdong、中国、510120
- まだ募集していません
- Sun Yat-sen Memorial Hospital
-
コンタクト：
- Zhi-yu Xiao, Prof.
- 電話番号：13682283695 13682283695
-
Guangzhou、Guangdong、中国、510510
- まだ募集していません
- Nanfang Hospital of Southern Medical University
-
コンタクト：
- Jing-zhang Chen, Prof.
- 電話番号：13802522545 13802522545
-
Guanzhou、Guangdong、中国、510630
- まだ募集していません
- The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
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コンタクト：
- Nan Lin, Prof.
- 電話番号：13925027138 13925027138
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Hunan
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Changsha、Hunan、中国、410013
- まだ募集していません
- Xiangya Hospital of Central South University
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コンタクト：
- Liang-rong Shi, Prof.
- 電話番号：13974886662 13974886662
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 患者は自発的に研究に参加し、インフォームド コンセントに署名します。
- 年齢は 18 歳以上、男女問わず。
- 臨床的または病理学的に確認された切除不能なBCLC AASLDによるC期肝細胞癌：根治手術および/または局所療法に適していない血管浸潤および/または肝外転移を伴うHCC、または手術および/または局所療法後に進行したHCC
- 以前の全身療法はありません。
- RECIST 1.1によると、少なくとも1つの肝内評価可能な腫瘍が存在しました。
- Child-Pugh スコアが 6 点以下。
- 患者は錠剤を正常に飲み込むことができます。
- ECOG スコア: 0 ～ 1 (ECOG スコア分類による);
- 予想生存期間は 12 週間以上です。
実験室のパラメーターは次の要件を満たしています (最初の投与前の 14 日以内に血液成分と細胞増殖因子は許可されません)。
- -絶対好中球数≧3.0×10 ^ 9 / L;
- -血小板≧80×10^9 / L;
- -ヘモグロビン≥90 g / L;
- -血清アルブミン≧28 g / L;
- -甲状腺刺激ホルモン（TSH）≤1×ULN（FT3、FT4レベルと同時に異常を考慮する必要がある場合、正常範囲のFT3およびFT4レベルの患者も登録できます）;
- -ビリルビン≤1.5×ULN（最初の投与前7日以内）;
- -ALT ≤ 3 x ULN および AST ≤ 3 x ULN（最初の投与前の 7 日以内）;
- -AKP ≤ 2.5 × ULN; -血清クレアチニン≤1.5×ULN;
- 活動性の B 型肝炎ウイルス (HBV) に感染している患者は、スクリーニング段階で抗 HBV 療法を受け、研究期間を通じて抗ウイルス療法を受ける意思があります。 C型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）陽性患者は、地域の標準治療ガイドラインに従って抗ウイルス療法を受けなければなりません。
- -非外科的滅菌または出産年齢の女性の場合、研究期間中および研究期間終了後3か月以内に医学的に承認された避妊薬（子宮内器具、避妊薬またはコンドームなど）を使用する必要があります; -非外科的滅菌または出産年齢の女性の場合、研究登録前の72時間以内に血清または尿HCG検査が陰性でなければなりません。非授乳性でなければなりません。パートナーが妊娠可能年齢にある男性患者には、試験中およびカムレリズマブ注射の終了時に効果的な避妊法を投与する必要があります。
除外基準:
- -患者は、アクティブな自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴を持っています（次のような、ただしこれらに限定されません：自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ブドウ膜炎、腸炎、肝炎、下垂体炎症、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進;白斑の患者。 喘息の既往歴のある患者については、小児期に喘息が完全に寛解し、成人してから何の介入も受けていない場合を含めることができますが、医学的介入のために気管支拡張薬を必要とする喘息患者は含めることはできません.);
- -患者は、免疫抑制目的で免疫抑制剤または全身ホルモン療法を使用しており（プレドニゾンまたは他の治療用ホルモンの10 mg /日を超える用量）、登録前の2週間以内に使用され続けています。
- 他のモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応;
- -中枢神経系転移または肝性脳症の病歴で知られています。
- 臓器移植の歴史がある;
- -3か月以内に穿刺、ドレナージ、または腹水ドレナージを必要とする臨床的に症候性の腹水の患者。
- 高血圧に苦しんでおり、降圧薬でうまくコントロールできない（収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHg）;
- 臨床症状を伴う心疾患または十分に制御されていない心疾患を患っている (1) NYHA クラス 2 以上の心不全。 (2) 不安定狭心症; (3)1年以内に心筋梗塞が発生した。 (4) 治療または介入を必要とする臨床的に症状のある上室性または心室性不整脈; (5) Tc > 450ms (男性); QTc > 470ms (女性);
- 凝固障害（INR>2.0、 PT>16s)、出血傾向または血栓溶解療法または抗凝固療法を受けており、低用量アスピリンまたは低分子ヘパリンの予防的使用が可能;
- 1日2.5ml以上の喀血、消化管出血、出血リスクのある食道静脈瘤、出血性胃潰瘍または血管炎など、登録前3ヶ月以内に臨床的に重大な出血症状または明らかな出血傾向がある。 ベースライン期間に便潜血が陽性である場合は観察できますが、便潜血がまだ陽性である場合は胃カメラが必要です。 胃カメラが重度の食道静脈瘤を示している場合、そのような場合を除外するために1か月以内に胃カメラ検査を受けた人を除いて、登録できません。
- 脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症など、登録から最初の6か月以内に発生した動脈/静脈血栓症のイベント;
- 遺伝性または後天性出血および血栓症（血友病患者、凝固障害、血小板減少症など）が知られています。
- 尿ルーチンは、尿タンパク質≧++および24時間尿タンパク質量> 1.0gが確認されたことを示します。
- 患者に活動性感染症、投与前 3 日以内の原因不明の発熱 (38.5 °C 以上)、またはベースラインの白血球数が 15×109/L を超える; 15 先天性または後天性免疫不全患者（HIV感染患者など）;
16. HBV-DNA > 2000 IU/ml (または 104 コピー/ml);または HCV-RNA>103 コピー/ml;またはHBsAg +および抗HCV抗体陽性患者; 17. 患者は過去 3 年間または同時に他の悪性腫瘍を患っていた (治癒した皮膚基底細胞癌および非浸潤性子宮頸癌を除く)。 18. 研究参加前の4週間以内に骨髄領域の4%を超える緩和放射線療法を受けた骨転移のある患者; 19. -患者は以前に他の抗PD-1抗体療法またはPD-1 / PD-L1に対する他の免疫療法を受けているか、以前にアパチニブを受けています; 20. -研究前の4週間以内、またはおそらく研究期間中の生ワクチンの接種; 21. 妊娠中または授乳中の女性、または避妊措置を取りたくない出産可能年齢の女性; 22. 調査官によると、患者には、研究の結果に影響を与えたり、研究の終了につながる可能性のある他の要因があります。たとえば、アルコール乱用、薬物乱用、併用治療を必要とする他の重篤な疾患（精神疾患を含む）、深刻な実験室などがあります。検査、異常、家族や社会などの要因を伴い、登録された患者の安全に影響を与える可能性があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療群
オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリンの肝動注化学療法（HAIC）（mFOLFOX7）、標的薬（アパチニブ 250mg）、抗 PD-1 免疫療法（カムレリズマブ 200mg）の併用
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薬物: FOLFOX プロトコル (オキサリプラチン、フルオロウラシル、およびロイコボリン);注射用カムレリズマブおよびメシル酸アパチニブ錠剤 手順: 1. 治療の初日、HAIC は、DSA ガイダンス下で腫瘍栄養動脈に挿管されたカテーテルを介して実施され、次の化学療法薬 (mFOLFOX7、オキサリプラチン 85 mg/m2 2 時間、フォリン酸 400 mg/m2、5-FU 2500 mg) が使用されました。 /m2 46 時間) を腫瘍動脈に送り込みます。 HAIC は 3 週間ごとに繰り返されます。 HAICの累積最大セッション数は6回までです。 2. アパチニブ・メシル酸塩錠（250mg/錠）を8日目に食後30分に1日1回経口投与し、継続的に服薬する。 3. 治療の 22 日目、つまり HAIC の 2 回目のセッションで、カムレリズマブ 200mg を 3 週間ごとに点滴静注。 4. 累積最大使用期間は2年までです。 患者は、プロトコルで指定された治療中止基準が現れるまで、投薬を並行しています。 |
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アクティブコンパレータ：対照群
標的薬（アパチニブ 250mg）と抗 PD-1 免疫療法（カムレリズマブ 200mg）の併用
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薬剤：注射用カムレリズマブおよびアパチニブメシル酸塩錠 手順： 1. アパチニブメシル酸塩錠（250 mg/錠）を 1 日 1 回、食後 30 分に経口投与し、継続投与 2. カムレリズマブ 200 mg を 2 週間ごとに点滴静注。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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RECIST 1.1による無増悪生存期間（PFS）
時間枠：治験薬の初回投与日から、疾患の進行または死亡が最初に記録された日までのいずれか早い方（最長約3年）
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治験薬の初回投与日から、疾患の進行または死亡が最初に記録された日までのいずれか早い方（最長約3年）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾病制御率 (DCR)
時間枠：治験薬の初回投与日から、疾患の進行、疾患の安定、許容できない毒性の発現、同意の撤回、または治験依頼者の終了まで（最長約3年）
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DCR は、RECIST 1.1 および mRECIST によって評価されたデータカットオフ時点で、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) または病勢安定 (SD) の最良の全体奏効 (BOR) を有する参加者の割合として定義されます。
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治験薬の初回投与日から、疾患の進行、疾患の安定、許容できない毒性の発現、同意の撤回、または治験依頼者の終了まで（最長約3年）
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RECIST 1.1およびmRECISTによる奏効期間（DOR）
時間枠：CRまたはPRの最初の記録から、疾患の進行または死亡のいずれか早い方が記録された最初の日付まで（最大約3年）
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DOR は、RECIST 1.1 および mRECIST によって評価された、CR または PR の最初の文書化から、疾患の進行または死亡の最初の文書化日 (いずれか早い方) までの時間として定義されます。
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CRまたはPRの最初の記録から、疾患の進行または死亡のいずれか早い方が記録された最初の日付まで（最大約3年）
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CTCAE v4.0 によって評価された、治療関連の有害事象のある参加者の数
時間枠：治療期開始日から何らかの原因による死亡日まで（最長約3年）
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治療期開始日から何らかの原因による死亡日まで（最長約3年）
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MRECISTによる無増悪生存期間（PFS）
時間枠：治験薬の初回投与日から、疾患の進行または死亡が最初に記録された日までのいずれか早い方（最長約3年）
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治験薬の初回投与日から、疾患の進行または死亡が最初に記録された日までのいずれか早い方（最長約3年）
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全生存期間 (OS)
時間枠：治験薬の初回投与日から、何らかの原因による死亡が最初に記録された日までのいずれか早い方（最長約3年）
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治験薬の初回投与日から、何らかの原因による死亡が最初に記録された日までのいずれか早い方（最長約3年）
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RECIST 1.1 および mRECIST による進行時間 (TTP)
時間枠：治験薬初回投与日から病勢進行または死亡まで（最長約3年）
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治験薬初回投与日から病勢進行または死亡まで（最長約3年）
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RECIST 1.1 および mRECIST による応答時間 (TTR)
時間枠：治験薬の初回投与日からCRまたはPRの最初の記録まで
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治験薬の初回投与日からCRまたはPRの最初の記録まで
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RECIST 1.1 および mRECIST による客観的奏効率 (ORR)
時間枠：治験薬の初回投与日から、疾患の進行、許容できない毒性の発現、同意の撤回、または治験依頼者の終了まで（最長約3年）
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ORR は、RECIST 1.1 および mRECIST によって評価されたデータカットオフ時に完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) の最良の全体奏効 (BOR) を有する参加者のパーセンテージとして定義されます。
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治験薬の初回投与日から、疾患の進行、許容できない毒性の発現、同意の撤回、または治験依頼者の終了まで（最長約3年）
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lyu N, Kong Y, Mu L, Lin Y, Li J, Liu Y, Zhang Z, Zheng L, Deng H, Li S, Xie Q, Guo R, Shi M, Xu L, Cai X, Wu P, Zhao M. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):60-69. doi: 10.1016/j.jhep.2018.02.008. Epub 2018 Feb 20.
- He M, Li Q, Zou R, Shen J, Fang W, Tan G, Zhou Y, Wu X, Xu L, Wei W, Le Y, Zhou Z, Zhao M, Guo Y, Guo R, Chen M, Shi M. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Jul 1;5(7):953-960. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0250.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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