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肝动脉输注联合阿帕替尼和 Camrelizumab 对比阿帕替尼和 Camrelizumab 治疗 BCLC 分类中的 C 期肝细胞癌的试验 (TRIPLET-III)

2022年6月15日 更新者：Yang-kui Gu、Sun Yat-sen University

一项随机对照、开放标签、多中心 III 期临床试验，以评估奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸 (mFOLFOX7) 联合阿帕替尼和 Camrelizumab 对比阿帕替尼和 Camrelizumab 的肝动脉灌注化疗 (HAIC) 治疗 C- BCLC 分类中的分期肝细胞癌。

本研究旨在评估肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（治疗组）与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（对照组）治疗 BCLC 分类中的 C 期肝细胞癌的有效性和安全性。

主要结果指标是评估 BCLC 分类中 C 期肝细胞癌治疗组和对照组的无进展生存期 (PFS)。

次要结果指标包括治疗的总生存期 (OS)、进展时间 (TTP)、反应时间 (TTR)、反应持续时间 (DOR)、客观反应率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) BCLC 分类中 C 期肝细胞癌的组和对照组。

此外，本研究旨在评估治疗组和对照组对 BCLC 分类中 C 期肝细胞癌的安全性和耐受性。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

原发性肝癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。 每年约有 854,000 例新发病例和 810,000 例死亡病例。 中国是肝癌高发区，每年新发病例约46.6万例，死亡42.2万例。 肝细胞癌（HCC）在病理类型上约占原发性肝癌的90%。 大多数患者确诊时已进入晚期或已发生远处转移，自然中位生存时间仅为3～4个月。 那么在许多全球指南中，只建议对晚期 HCC 患者进行全身治疗。

mFOLFOX7的肝动脉灌注化疗（HAIC）、抗血管生成靶向药物和针对程序性死亡分子-1（PD-1）免疫检查点的抗体免疫治疗是晚期肝细胞癌的有效治疗选择。 多项临床研究表明，上述三种治疗方案的二二联用可提高晚期HCC患者的抗肿瘤总缓解率、生存率甚至临床完全缓解。

Shi Ming 等人在 JAMA Oncology 报道 HAIC 联合全身靶向治疗与全身靶向治疗单一疗法相比具有更好的生存结果 [OS 13.37 vs 7.13 个月，PFS 7.03 vs 2.6 个月]。 虽然联合治疗的毒性略高于索拉非尼单药治疗，但这些不良反应是可以忍受的。

此外，Camrelizumab联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌或胃食管结合部癌的Ib期研究显示，在16例HCC患者中，ORR为50.0%，DCR为93.8%。 当阿帕替尼的剂量为 250 mg 时，中位 PFS 为 7.2 个月。 卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼可有效降低不良反应发生率，≥10%的患者出现治疗相关不良反应（各级），无导致死亡的治疗相关不良反应。 因此，小剂量抗血管生成药物一方面可以抑制肿瘤血管生成，通过诱导血管正常化减轻免疫抑制，增强效应免疫细胞浸润，增强抗肿瘤免疫力。

综上所述，对于C期肝细胞癌患者，HAIC、抗血管生成靶向治疗、抗PD-1免疫治疗各有其重要地位，任何两种治疗联合使用都会产生协同效应。 那么，三种治疗方法的结合能否进一步改善晚期肝细胞癌的预后呢？ 我们团队进行的一项 II 期研究表明，肝动脉灌注化疗、靶向药物（阿帕替尼）和抗 PD-1 免疫疗法（卡瑞利珠单抗）的组合对 BCLC C 期 HCC 显示出良好的临床益处和可接受的安全性，因为根据 RECIST 1.1，确认的 ORR 为 61.54%。 但目前尚无前瞻性随机研究证明HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的有效性和安全性。 因此，本研究旨在评估肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的疗效和安全性，为 BCLC 分类的 C 期肝细胞癌患者提供更有效和毒性耐受的治疗。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

140

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：Meng-xuan Zuo, Dr.
  • 电话号码：18924266069 18924266069
  • 邮箱：zuomx@sysucc.org.cn

学习地点

  • 中国
    • Guangdong
      • Guangzhou、Guangdong、中国、510060
        • 招聘中
        • Sun Yat-sen University Cancer Center
      • Guangzhou、Guangdong、中国、510120
        • 尚未招聘
        • Sun Yat-sen Memorial Hospital
        • 接触：
          • Zhi-yu Xiao, Prof.
          • 电话号码：13682283695 13682283695
      • Guangzhou、Guangdong、中国、510510
        • 尚未招聘
        • Nanfang Hospital of Southern Medical University
        • 接触：
          • Jing-zhang Chen, Prof.
          • 电话号码：13802522545 13802522545
      • Guanzhou、Guangdong、中国、510630
        • 尚未招聘
        • The third affiliated hospital of Sun Yat-Sen University
        • 接触：
          • Nan Lin, Prof.
          • 电话号码：13925027138 13925027138
    • Hunan
      • Changsha、Hunan、中国、410013
        • 尚未招聘
        • Xiangya Hospital of Central South University
        • 接触：
          • Liang-rong Shi, Prof.
          • 电话号码：13974886662 13974886662

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患者自愿加入研究并签署知情同意书；
  2. 年龄≥18岁，男女均可；
  3. 根据 AASLD 临床或病理证实的不可切除的 BCLC C 期肝细胞癌：具有血管侵犯和/或肝外转移的 HCC，不适合根治性手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后进展
  4. 无既往全身治疗；
  5. 根据 RECIST 1.1 至少存在一个可评估的肝内肿瘤；
  6. Child-Pugh评分小于或等于6分；
  7. 患者可以正常吞服药片；
  8. ECOG评分：0～1（按ECOG评分分级）；
  9. 预期生存期超过12周；

  10. 实验室参数符合以下要求（首次给药前14天内不允许有血液成分和细胞生长因子）：

    • 中性粒细胞绝对计数≥3.0×10^9/L；
    • 血小板≥80×10^9/L；
    • 血红蛋白≥90克/升；
    • 血清白蛋白≥28克/升；
    • 促甲状腺激素（TSH）≤1×ULN（若同时考虑FT3、FT4水平异常，FT3、FT4水平在正常范围内的患者也可入组）；
    • 胆红素 ≤ 1.5 × ULN（第一次给药前 7 天内）；
    • ALT ≤ 3 x ULN 和 AST ≤ 3 x ULN（第一次给药前 7 天内）；
    • AKP ≤ 2.5 × ULN；血清肌酐≤ 1.5 × ULN；
  11. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者在筛选阶段接受抗HBV治疗，并愿意在整个研究期间接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须根据当地标准治疗指南接受抗病毒治疗；
  12. 对于非手术绝育或处于育龄期的女性，在研究期间和研究治疗期结束后3个月内需要使用医学认可的避孕药具（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）；对于非手术绝育或处于育龄期的女性，必须在参加研究前 72 小时内进行血清或尿液 HCG 检测阴性；并且必须是非哺乳期；对于有育龄伴侣的男性患者，应在试验期间和Camrelizumab注射结束时给予有效的避孕方法。

排除标准：

  1. 患者有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（例如但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进；白斑病患者。 对于有哮喘病史的患者，可包括成年后无需任何干预，儿童期哮喘完全缓解，而需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者不包括在内）；
  2. 患者正在使用免疫抑制剂或全身性激素治疗以达到免疫抑制目的（泼尼松或其他治疗性激素的剂量 > 10 mg/天）并在入组前 2 周内继续使用；
  3. 对其他单克隆抗体的严重过敏反应；
  4. 已知有中枢神经系统转移或肝性脑病病史；
  5. 有器官移植史；
  6. 3个月内有临床症状腹水需要穿刺引流或腹水引流的患者，有少量腹水但无临床症状者除外；
  7. 患有高血压，降压药不能很好控制的（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）；
  8. 患有有临床症状或控制不佳的心脏病，例如： (1) NYHA 2级或更高级别的心力衰竭； (2)不稳定型心绞痛； (3) 1年内发生心肌梗塞； (4) 有临床症状的室上性或室性心律失常需要治疗或干预； (5) Tc > 450ms（男）； QTc > 470ms（女性）；
  9. 凝血功能障碍（INR>2.0， PT>16s），有出血倾向或接受溶栓或抗凝治疗，可预防性使用小剂量阿司匹林或低分子肝素；
  10. 入组前3个月内有明显临床显着出血症状或有明显出血倾向，如每日咯血2.5ml及以上、消化道出血、有出血风险的食管静脉曲张、出血性胃溃疡或血管炎等。 如果基线期大便潜血为阳性，可以观察，大便潜血仍为阳性者需行胃镜检查。 胃镜提示严重食管静脉曲张者不能入组，但在一个月以内接受过胃镜检查者除外）；
  11. 入组前6个月内发生动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞；
  12. 有已知的遗传性或获得性出血和血栓形成倾向（如血友病患者、凝血障碍、血小板减少症等）；
  13. 尿常规提示尿蛋白≥++和24小时尿蛋白量>1.0g确诊；
  14. 患者在给药前3天内有活动性感染、不明原因发热（≥38.5℃），或基线白细胞计数>15×109/L； 15 先天性或获得性免疫缺陷患者（如HIV感染者）；

16. HBV-DNA>2000 IU/ml（或104拷贝/ml）；或 HCV-RNA>103 拷贝/ml；或 HBsAg+ 和抗 HCV 抗体阳性患者； 17. 患者近3年内或同时患有其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）； 18. 参与研究前4周内接受过姑息性放疗的骨转移患者>4%的骨髓面积； 19. 患者既往接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，或既往接受过阿帕替尼； 20. 在研究前不到 4 周内或可能在研究期间接种活疫苗； 21. 不愿采取避孕措施的孕妇、哺乳期妇女或育龄妇女； 22. 根据研究者的说法，患者存在其他可能影响研究结果或导致研究终止的因素，如酗酒、滥用药物、需要联合治疗的其他严重疾病（包括精神疾病）、严重的实验室检查等。检查、异常，并伴有家庭或社会等因素，可能影响入组患者的安全。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗组
奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸 (mFOLFOX7) 的肝动脉灌注化疗 (HAIC)、靶向药物 (阿帕替尼 250mg) 和抗 PD-1 免疫疗法 (Camrelizumab 200mg) 的组合
组合产品：肝动脉灌注联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗

药物：FOLFOX 方案（奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸）；注射用卡瑞利珠单抗和甲磺酸阿帕替尼片操作步骤： 1. 治疗第一天，在 DSA 引导下通过导管插管进入肿瘤供血动脉进行 HAIC，使用以下化疗药物（mFOLFOX7，奥沙利铂 85 mg/m2 2 小时，亚叶酸 400 mg/m2，5-FU 2500 mg /m2 46 小时）泵入肿瘤动脉。 HAIC 每 3 周重复一次。 HAIC 的累计最大会话数最多为 6 次。

2.第8天饭后30分钟口服甲磺酸阿帕替尼片（250mg/片），每日1次，连续用药。

3.治疗第22天，即第二次HAIC，每3周静脉滴注卡瑞利珠单抗200mg。

4.累计最长用药期限可达2年。 患者同时接受药物治疗，直到方案中指定的治疗中止标准出现。
有源比较器：控制组
靶向药物（阿帕替尼 250 毫克）和抗 PD-1 免疫疗法（卡瑞利珠单抗 200 毫克）的组合
组合产品：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗
药物：注射用卡瑞利珠单抗和甲磺酸阿帕替尼片 操作方法： 1.饭后30分钟口服甲磺酸阿帕替尼片（250mg/片），每日1次，连续用药 2.静脉滴注卡瑞利珠单抗200mg，每2周一次。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
RECIST 1.1 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到第一次记录疾病进展或死亡的日期，以先发生者为准（最长约 3 年）
从第一次服用研究药物的日期到第一次记录疾病进展或死亡的日期，以先发生者为准（最长约 3 年）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
疾病控制率（DCR）
大体时间：从研究药物首次给药之日起至疾病进展、疾病稳定、出现不可接受的毒性、撤回同意或赞助终止（最长约 3 年）
DCR 定义为根据 RECIST 1.1 和 mRECIST 评估，在数据截止时具有完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 或稳定疾病 (SD) 的最佳总体缓解 (BOR) 的参与者百分比
从研究药物首次给药之日起至疾病进展、疾病稳定、出现不可接受的毒性、撤回同意或赞助终止（最长约 3 年）
RECIST 1.1 和 mRECIST 的反应持续时间 (DOR)
大体时间：从首次记录 CR 或 PR 到首次记录疾病进展或死亡，以先发生者为准（最长约 3 年）
DOR 定义为根据 RECIST 1.1 和 mRECIST 评估，从首次记录 CR 或 PR 到首次记录疾病进展或死亡（以先发生者为准）的日期
从首次记录 CR 或 PR 到首次记录疾病进展或死亡，以先发生者为准（最长约 3 年）
根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：从治疗阶段的开始日期到因任何原因死亡的日期（最长约 3 年）
从治疗阶段的开始日期到因任何原因死亡的日期（最长约 3 年）
MRECIST 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到第一次记录疾病进展或死亡的日期，以先发生者为准（最长约 3 年）
从第一次服用研究药物的日期到第一次记录疾病进展或死亡的日期，以先发生者为准（最长约 3 年）
总生存期（OS）
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到首次记录任何原因导致的死亡日期，以先发生者为准（最长约 3 年）
从第一次服用研究药物的日期到首次记录任何原因导致的死亡日期，以先发生者为准（最长约 3 年）
RECIST 1.1 和 mRECIST 的进展时间 (TTP)
大体时间：从首次服用研究药物之日起至疾病进展或死亡（最多约 3 年）
从首次服用研究药物之日起至疾病进展或死亡（最多约 3 年）
RECIST 1.1 和 mRECIST 的响应时间 (TTR)
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到第一次记录 CR 或 PR
从第一次服用研究药物的日期到第一次记录 CR 或 PR
RECIST 1.1 和 mRECIST 的客观缓解率 (ORR)
大体时间：从研究药物首次给药之日起至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回同意或赞助终止（最长约 3 年）
ORR 定义为根据 RECIST 1.1 和 mRECIST 评估，在数据截止时具有完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的最佳总体缓解 (BOR) 的参与者百分比
从研究药物首次给药之日起至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回同意或赞助终止（最长约 3 年）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Sun Yat-sen University

合作者

Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年6月15日

初级完成 (预期的)

2024年11月1日

研究完成 (预期的)

2025年6月1日

研究注册日期

首次提交

2022年3月29日

首先提交符合 QC 标准的

2022年3月29日

首次发布 (实际的)

2022年4月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年6月15日

最后验证

2022年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • TRIPLET-III

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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